成药靶点，可遇不可求。而Claudin18.2靶点，简直是为靶向药而生。在介绍Claudin 18.2（CLDN18.2）靶点前，先来了解下Claudin（CLDN）。
Claudin是一个蛋白质家族，于1998年被发现，其作用是作为物理和化学屏障，维持控制细胞间分子交换。Claudin具有4个跨膜结构域，参与机体生理过程如细胞旁通透性和电导的调节，广泛分布于胃、胰 腺和肺组织。作为构成细胞紧密连接的重要分子，Claudin决定了上皮细胞的渗透性，也起到阻挡细胞膜表面蛋白和脂质扩散的作用。
【资料图】
图1. Claudin18.2蛋白结构，来源：参考资料2
Claudin18.2是Claudin蛋白家族中的一员，它是一种具有高度组织表达特异性的蛋白。正常情况下，Claudin18.2通常埋藏在胃黏膜中，单克隆抗体基本上接触不到正常组织中的Claudin18.2。但在恶性肿瘤发生后，紧密连接蛋白会遭到破坏，使肿瘤细胞表面的Claudin18.2表位暴露出来，成为特定的靶点。
研究显示，在70%-80%的胃癌患者和60%的胰 腺癌患者的肿瘤细胞表面，都能检测到Claudin18.2蛋白的存在。除此之外，Claudin18.2在食管癌、肺癌、卵巢癌、结肠癌、胆管癌等多种肿瘤中也高表达。
这也就意味着，Claudin18.2是一个极为理想的治疗靶点。再加上不管是胃癌还是胰 腺癌，有效的治疗手段都极为有限。这种背景下，Claudin18.2引起了国内外药企的广泛关注。
01
国内药企入局者众
创胜集团更快一步
Claudin18.2的首次高调亮相，要追溯到6年前。2016年ASCO会议上，Ganymed公司报告了其Claudin18.2单抗Zolbetuximab（IMAB362）的研究结果，当将这种新型首 创抗体联合标准化疗EOX（表柔比星、奥沙利铂、卡培他滨）作为一线用药治疗Claudin18.2阳性胃癌以及胃食管交界腺癌时，可以显著延长患者中位总生存期（8.4个月延长到13.2个月）；在Claudin18.2表达水平最高的患者中，化疗+Zolbetuximab组的中位总生存期是16.7个月，而单纯化疗的中位总生存期是9个月，而且在治疗中安全且可耐受。
优秀的数据使Ganymed光速被安斯泰来以14亿美元收购。国内药企也立马嗅到了Claudin 18.2靶点的潜力，纷纷入局该领域。国内百济神州、天境生物、传奇生物、荣昌生物等众多生物制药公司以单抗、双抗、CAR-T细胞疗法、ADC等不同技术方式纷纷涌入此赛道。面对如此之大的竞争，创胜集团却信心满满。
这是因为目前国内药企的Claudin18.2项目基本都处于早期阶段。创胜集团的Claudin18.2单抗TST001是继安斯泰来Zolbetuximab之后全球第二款针对Claudin18.2的单抗，也是国内研究进展最快的一款。
TST001由创胜集团通过其独立开发的免疫耐受屏障突破（IMTB）技术平台开发。可高亲和力特异性结合CLDN18.2 蛋白并利用NK细胞介导抗体依赖性细胞毒 性（ADCC）和补体依赖性细胞毒 性（CDC）机制直接靶向杀死表达CLDN18.2蛋白的肿瘤细胞。利用先进的工艺技术，使TST001的岩藻糖含量在生产过程中大大降低，进一步增强了TST001的ADCC介导的肿瘤杀伤活性。
在小鼠异种移植肿瘤实验中，TST001显示出比 IMAB362 类似物更强的抗肿瘤活性。2021年7月2日，创胜集团宣布正在进行的TST001剂量爬坡试验中已经在多线治疗失败的，有Claudin18.2表达的胃癌病人中观察到TST001单药治疗产生的的快速并经过确认的肿瘤部分缓解，结果令人鼓舞。
2021年7月28日，FDA授予TST001用于治疗胃癌及胃食管连接部癌的孤儿药资格认定。同时，TST001也是中国首 个进行中美同步开发的Claudin18.2单抗。
在今年9月的ESMO大会上，创胜集团以壁报形式公布了TST001联合卡培他滨和奥沙利铂（CAPOX）在局部晚期或转移性胃癌及胃食管连接部癌患者一线治疗的中期安全性与疗效数据。
在这项I/II期临床试验中，共有51例患者入组并接受了治疗，其中包括在扩展阶段（中位随访时间为65天）以6mg/kg剂量三周给药一次接受TST001联合CAPOX治疗的36例患者。有可测量病灶且至少有过一次治疗后肿瘤评估的15例患者中，根据RECIST1.1标准最 佳总体应答为：
● 11例（73.3%）获得部分缓解，4例（26.7%）达到疾病稳定，疾病控制率达100%。
● 其中，8例Claudin18.2中/高表达及5例Claudin18.2未知表达的患者中，分别有6例和5例患者取得了部分缓解。
研究中所有入组的患者都接受了安全性和耐受性评估。治疗中出现的不良事件（无论有无因果关系）大多为1-2级，包括恶心、低白蛋白血症、贫血、呕吐、血小板计数降低。治疗中出现的不良事件导致12例（23.5%）患者延迟给药，5例（9.8%）患者剂量降低，但没有导致患者停药的情况发生。
这些数据表明，TST001联合CAPOX用于Claudin18.2阳性胃癌及胃食管连接部癌患者一线治疗，展现了良好的耐受性和令人鼓舞的抗肿瘤活性。创胜集团还开发了一种专有免疫组化（IHC）抗体，用于支持注册临床试验中Claudin18.2表达患者的筛选。
目前TST001在中国、美国进行同步开发，预计将于2023年进入国际Ⅲ期临床。临床进度处于全球研发阵营的第二位，中国首位。
02
TST001独具四大优势
连续生产工艺构筑护城河
从技术路线来看，Claudin18.2靶向药物的开发呈现百花齐放的势头。与Claudin18.2单抗相比，Claudin18.2 ADC药物和Claudin18.2双抗药物面临的障碍主要来自于生产工艺复杂导致的成本提高，以及临床使用经验不如单抗药物丰富；而高昂的成本也是Claudin18.2 CAR-T疗法的掣肘之处。因此，创胜集团在研发立项时选择了单抗研发及联合用药。除了以上优势外，TST001还具有如下独特之处：
TST001其他独特之处
1 亲和力高，治疗范围广
与Zolbetuximab相比，TST001亲和力更高，治疗范围更广。Zolbetuximab的临床数据虽然很好，但也有一定的局限性。由于Zolbetuximab是10年前开发的抗体，技术还没有现在这样成熟，所以没有足够高的亲和力。这也使它只对Claudin18.2高表达的病人有效，对表达水平中等或较低的患者效果不明显，所以Zolbetuximab申请的是一线疗法。
而TST001是创胜集团利用免疫耐受屏障突破技术设计的下一代抗体，其具有更高的亲和力和更强的NK细胞介导的ADCC肿瘤杀伤活性，这也意味着TST001对Claudin18.2高、中、低表达水平的患者均可能有效，可以作为一线、二线及末线治疗，具有更广阔的市场。
2 实行中美两地申报
创胜集团从一开始就在中美两地同步开发TST001，未来将拥有更大的市场，同时在美国也可以有更好的定价权。
3 临床试验用时更短
由于TST001对末线患者也有效，有可能可以通过做单臂试验进行注册，用时更短。这将为公司节省大量的时间和金钱成本。
4 同步开发了伴随诊断
为了实现精准治疗，Claudin 18.2靶向药物还需要伴随诊断的工具去筛选潜在的有效人群，而伴随诊断的抗体开发具有极高的技术难度。创胜集团在开发TST001的同时开发了伴随诊断，在药物上市后就可以同步提供给患者，而不需要等待或者依赖其他伴随诊断产品的上市。
此外，创胜的连续化生产工艺也会加快TST001的Ⅲ期研究启动。通常药品进入后期开发阶段，都会涉及扩大生产规模导致的产品生产工艺变更。但采用连续化生产的产品，其从递交IND申请到产品获批，都可以采用一套相同的生产工艺。
这种情况下，一个500L的发酵罐连续生产一个月，抗体的产量就能与采用传统灌流工艺10000升的罐子的年产能相当。如果一年生产12批，产生的抗体可以支持30000个病人的治疗用量。创胜集团在杭州的生产基地有3个这样的发酵罐，一年就可以生产1吨的抗体原液，这样的产量已能满足产品商业化的需求。并且能显著降低生产成本，大幅提高产品竞争力及盈利性。
在公司管理方面，今年8月8日，创胜集团宣布任命Caroline Germa博士担任全球药物开发执行副总裁及首席医学官。Germa博士是一位杰出的医学肿瘤学家和药物开发领导者，拥有超过20年的从早期临床试验到后期临床试验和注册的药物开发全流程的行业经验，曾在辉瑞、诺华、BMS、阿斯利康等大型跨国药企担任重要职位。在创胜，Germa博士将主要负责领导全球开发及转化研究团队以推进公司的管线分子，进行注册性试验以获得多个全球监管机构的批准，确保安全及合规，以及领导公司与现有及潜在的业务伙伴开展全球临床合作。相信Germa博士的加入，将加速推进创胜产品管线的临床进展。
03
其他潜力产品管线
Zolbetuximab目前有胃癌和胰 腺癌两个适应症的研究正在开展，而创胜在这两者基础上，还进一步探索了TST001在胆道肿瘤等其他消化道肿瘤方面应用的可能性。
图2. 创胜集团部分肿瘤管线，来源：创胜集团官网
另外，创胜肿瘤产品线上还有TST005（PD-L1/TGFβ）、TST003（BMP拮抗剂抗体）、MSB0254（VEGFR2）以及MSB2311（PD-L1）等产品在开发，这些产品都有与TST001联合使用的潜力。
1 TST003
其中TST003是一款备受市场关注的靶向Gremlin1的高亲和力单克隆抗体。Gremlin1作为TGF-β超级家族中的一员，是一种在多种人类癌症（例如食管癌、胰 腺癌、胃癌、结肠癌、肺癌、乳腺癌及前列腺癌等）的基质细胞中高度表达的调节蛋白，该蛋白由肿瘤相关成纤维细胞或肿瘤细胞产生,且与肿瘤形成有关联，能促进癌细胞的增殖、迁移、侵袭和转移。
在临床前研究中，TST003作为单药或与靶向药物联用时在靶标表达的人源肿瘤异种移植（PDX）模型中已表现出抗肿瘤活性，且在多个肿瘤模型中显示出和免疫检查点抑制剂协同抗肿瘤活性。
2022年5月，创胜集团和上海交通大学研究者就TST003用于治疗雄激素阴性/低活性前列腺癌的研究结果在《Nature Cancer》上发表。该研究成果揭示了Gremlin1蛋白可促进前列腺肿瘤细胞的可塑性、促进去势抵抗性前列腺癌发生发展,还证明了TST003和恩杂鲁胺联用对人源去势抵抗性前列腺癌模型的协同抗肿瘤活性。TST003的临床应用令人期待。
TST003是一款真正意义上的First in class产品。9月14日，创胜集团发布公告表示，TST003的临床试验申请获得美国FDA批准。从进度来看，接下来创胜集团将会在全球范围内引领Gremlin1单抗研发。
图3.创胜集团非肿瘤管线，来源：创胜集团官网
除了肿瘤管线外，创胜集团的产品还涉及骨科、肾病等多个领域。
2 TST002
TST002 （Blosozumab）是一款针对严重骨质疏松的人源化硬骨抑素单抗候选药物，该产品已获得礼来制药在大中华区开发及商业化的授权，并已在美国和日本完成临床Ⅱ期研究。创胜集团已成功完成了技术转移，在自己的生产基地建立了独立的生产工艺，完成了用于临床研究用的GMP生产和CDE要求的在中国开展临床所需的所有临床前试验。
目前，中国还没有上市的抗硬骨抑素抗体疗法。2021年9月，TST002在中国获批开展临床研究。中国有超过1亿人患有不同程度的骨质疏松症，其中有400万人患有严重骨质疏松症，如果TST002获批，将为广大的骨质疏松病人群体带来获益。
3 TST004
TST004则是一款靶向甘露聚糖结合凝集素丝氨酸蛋白酶2（MASP2）的人源化单抗，开发用于IgA肾病（IgAN）的治疗。IgA肾病是一种患病率高且治疗选择非常有限的慢性肾 脏疾病，TST004的开发有助于满足临床上未被满足的需求。目前，创胜正与礼邦医药合作在大中华区开发及商业化TST004用于治疗与肾 脏疾病及血液疾病有关的若干适应症（不包括眼科及传染病适应症）。
创胜集团是一家临床阶段的在生物药发现、研发、工艺开发和生产方面具有全面综合能力的生物制药公司。2021年9月，公司正式登陆港交所，成为一家港股上市公司。
创胜集团始终把Claudin18.2单抗药物的研发作为公司重要战略。有券商统计，2019年，全球胃癌患者发病人数约为106万。以80%占比计算，全球适用于Claudin18.2靶向药物胃癌患者数量超过80万人。由于饮食习惯等原因，我国是胃癌高发国家。2019年，国内胃癌患者发病数量约46万。以同样的比例计算，约36.8万人适用于Claudin18.2靶向药。即使年治疗费用为5万元，国内这一市场规模，也将轻松超过百亿。庞大的潜在市场或许也是促成国内企业争相布局的原因。
04
小结
在当前国内创新药Fast Follow战略下，产品的开发速度显得更加重要。而创胜的核心产品TST001目前处于全球研发阵营的前列，具有显著的临床优势。此外，公司还开发了伴随诊断抗体，将助力TST001的精准临床开发。未来在激烈的市场竞争中，必将覆盖更多的患者人群。期待TST001早日获批上市，实现其商业价值。
参考资料：
1. 创胜集团招股书链接：https://www1.hkexnews.hk/app/sehk/2021/103326/documents/sehk21040105003_c.pdf；
2. Prabhsimranjot Singh, Sudhamshi Toom and Yiwu Huang，Anti-claudin 18.2 antibody as new targeted therapy for advanced gastric cancer，Journal of Hematology & Oncology（2017）10:105；
3. Claudin18.2-specific CAR T cells in gastrointestinal cancers: phase 1 trial interim results. Nat Med. 2022 May 9；
4. Evaluation and reflection on claudin 18.2 targeting therapy in advanced gastric cancer. Chin J Cancer Res. 2020 Apr;32(2):263-270；
5. 《创胜集团：Claudin18.2单抗TST001将启动全球注册临床，临床进度全球第二，市场空间广阔》，动脉网，2022-04-01。
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