3月7日，据CDE官网消息，华东医药GLP-1R激动剂HDM1002片申报临床，据悉，HDM1002是第7款申报临床的国产小分子GLP-1R激动剂。
糖尿病领域研发热点--GLP-1R激动剂
糖尿病领域是一个非常广阔的市场，据Frost&Sullivan数据显示，2020年全球糖尿病药物市场规模达到697亿美元，我国糖尿病药物市场规模达到632亿元，预计2024年达到千亿级市场，并在2020年-2030年将以10.4%的CAGR高速增长。在这一广阔市场中，GLP-1RA药物是增长速度最快的赛道。
(资料图)
GLP-1（胰高血糖素样肽-1）是一种主要由肠道L细胞所产生的内源性激素，GLP-1R是GLP-1的受体，在胰 腺β细胞上表达。进食后，GLP-1通过激活GLP-1R，可以促进胰岛素的分泌，抑制胰高血糖素分泌，从而加快葡萄糖代谢，并能够延缓胃排空，通过中枢性的食欲抑制减少进食量，从而达到降低血糖、减肥等作用。
GLP-1R激动剂（GLP-1RA）以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌。由于依赖葡萄糖浓度，其不仅具有显著的降糖疗效，同时又有低血糖发生率低的优点。另外，由于GLP-1R不仅表达于胃肠和胰 腺，因此GLP-1RA除了降糖、减少体重，还具有心血管保护的优势。
正是由于GLP-1RA具有多种优势，美国糖尿病学会在2020版2型糖尿病防治指南中推荐有动脉粥样硬化性心血管疾病或有较高患心血管疾病风险的患者优先使用GLP-1RA，当患者有降低低血糖、肥胖等并发症需求时，应首选GLP-1RA。
十余款GLP-1RA获批上市，礼来vs诺和诺德，卷卷更健康
全球首 款GLP-1RA艾塞那肽（Exenatide）于2005年在美国获批上市，它是一款动物源性的药物，通过对美洲毒蜥唾液中的多肽Exendin-4进行局部修饰加工而成，与人体天然的GLP-1只有53%的同源性。另外，艾塞那肽半衰期很短，需要一天注射2次，后续又推出了微球长效制剂。
艾塞那肽获批上市后，接连数款GLP-1RA获批，截止目前，全球共有11款GLP-1RA获批上市，其中有2款来自中国，分别是仁会生物的贝那鲁肽和豪森药业的聚乙二醇洛塞那肽。获批的GLP-1RA主要用于2型糖尿病治疗，不过，利拉鲁肽和司美格鲁肽还获批了减肥适应症。
全球已上市GLP-1RA产品（公开资料）
值得一提的是，虽然上市十余款GLP-1RA，但是其市场却高度集中，目前，最主要的GLP-1RA产品为诺和诺德的利拉鲁肽、司美格鲁肽以及礼来的度拉糖肽，三款产品占据着大约90%的市场份额。
诺和诺德的利拉鲁肽是全球首 款每日一次的GLP-1RA。由于疗效优异，2019年之前利拉鲁肽在GLP-1RA领域市场份额均占第一。利拉鲁肽于2011年在国内获批上市，不过直到2018年进入医保目录后，其销量才迎来爆发式增长。2021年，利拉鲁肽的销售额为14.11亿元，在中国市场占据统治地位。
礼来的度拉糖肽，凭借一周给药一次的特点，上市后迅速获得糖尿病患者的认可。从2019到2021年，连续五年占据GLP-1销售额榜首。2019 年 2月，度拉糖肽获NMPA批准在国内上市，并于2020年底纳入国家医保乙类目录。III期临床研究表明，经过26周治疗之后，度拉糖肽降低糖化血红蛋白（HbA1c）可达1.73%，血糖达标率提高至64.8%，在HbA1c≥8.5%的中国患者人群中，度拉糖肽降低HbA1c可达2.3%。
司美格鲁肽，是度拉糖肽面临的强劲对手。除了降血糖，它还在体重、血压等方面表现出明显的代谢获益。上市以来，司美格鲁肽的销售额一直保持高速增长。2021年，司美格鲁肽注射液在国内获批上市，并于年底被纳入医保目录。同年，诺和诺德还开发出了司美格鲁肽的口服剂型，成为首 个也是唯一一个口服GLP-1RA。
2022年，司美格鲁肽（含注射、口服剂型）全年销售额高达109亿美元，首次超过度拉糖肽（74.4亿美元），成为首 个年销售额突破百亿美元的GLP-1RA。
除了度拉糖肽，2022年，礼来还开发出了重磅产品--Tirzepatide，这是一款GLP-1R/GIPR双靶点激动剂，在III期SURPASS-2临床试验（头对头）中，研究结果显示，在降糖和减重方面，Tirzepatide在3个剂量下的疗效全部优于标准剂量下的司美格鲁肽。
同年7月，Tirzepatide的定价曝光：每月治疗标价（4支）约为974美元，低于司美格鲁肽的每月1349美元。有分析师预测在2023年，Tirzepatide销售额有望超过10亿美元，到2030年底将达到175亿美元，礼来有望再次超越诺和诺德，登顶GLP-1RA销量榜首。
GLP-1RA下一步开发方向：口服制剂和双靶点激动剂
口服制剂
GLP-1RA目前研发方向主要集中在口服制剂和双靶点激动剂两方面。在口服制剂方面，全球进度靠前的口服GLP-1药物包括vTv公司的TTP273、辉瑞的Danuglipron(PF-06882961)、礼来的LY3502970，均处于II期临床。
其中，TTP273是vTv公司利用其小分子药物研发平台研发的非肽类、高选择性GLP-1RA，为全球首 创。华东医药于2017年12月引进了TTP273在16个国家和地区的开发、生产及商业化独家授权许可，其中中国授权专利有效期到2030年。
辉瑞的Danuglipron是一款口服小分子GLP-1RA。在I期临床试验中，接受Danuglipron治疗的2型糖尿病患者在服药四周后，空腹血糖水平、HbA1c水平和体重都有显著下降。
礼来的LY3502970作为一款口服小分子GLP-1RA，其I期临床数据显示，在治疗2型糖尿病患者12周时，LY3502970具有与高剂量皮下注射GLP-1RA相似的活性，降低HbA1c 1.77%，减重近5公斤，且安全性和耐受性一致。
国内方面，目前已有7款口服小分子GLP-1RA在研，涉及的药企包括锐格医药、诚益生物、硕迪生物、华东医药、信立泰等。
双靶点激动剂
在GLP-1R双靶点激动剂布局方面，目前主要集中于GLP-1R/GIPR和GLP-1R/GCGR双激动剂的研发。
在GLP-1R/GIPR激动剂研发方面，国内企业也在积极布局，2021年，华东医药以400万美元的首付款，从日本SCOHIA pharma公司引进了GLP-1R/GIPR双靶点激动剂SCO-094。此外，豪森药业、鸿运华宁、恒瑞医药等均有GLP-1R/GIPR双靶点激动剂的布局。
全球处于临床研究阶段的GLP-1R/GIPR双靶点激动剂（公开资料）
在GLP-1R/GCGR双激动剂研发方面，研究表明，GLP-1R/GCGR双激动剂具有多种作用方式，不仅可以通过激活GLP-1R，提高胰岛素分泌并且降低食物摄入，还可以通过GCGR（即胰高血糖素受体）起到降低炎症和脂肪生成等效果。目前，GLP-1R/GCGR双激动剂已成为治疗糖尿病、肥胖、NASH（非酒精性脂肪肝）等疾病的一个新方向。
目前，阿斯利康、礼来、默沙东等均布局了GLP-1R/GCGR双激动剂的研发，国内信达生物、派格生物、信立泰等也有布局。
全球处于临床研究阶段的GLP-1R/GCGR双靶点激动剂（公开资料）
GLP-1R当下已成为全球热门靶点，预计到2029年，全球GLP-1R市场规模可以超过300亿美元。除糖尿病和肥胖之外，GLP-1RA的适应症已经拓展至NASH、帕金森病等疾病领域。未来GLP-1RA的生命周期将会大大延长。而GLP-1RA身上还有哪些可能性，值得进一步挖掘。
主要参考资料：
1、CDE官网；
2、《从强效降糖药到神奇减肥药：GLP-1风云再起》，青山医药笔记，2022-11-25；
3、《GLP-1药物百团大战：艾塞那肽出局》，医药投资部落，2023-03-05；
4、Dual GIP-GLP1-Receptor Agonists In The Treatment OfType 2 Diabetes: A Short Review On Emerging Data And Therapeutic Potential.Diabetes Metab Syndr Obes. 2019; 12: 1973-1985.Published online 2019 Sep30. doi: 10.2147/DMSO.S191438.
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