3月9日，FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）对罗氏公司的维泊妥珠单抗（Polatuzumab Vedotin，商品名：Polivy），能否作为既往未经治疗的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）的一线治疗进行评估，经过5小时的讨论，专家组最终以11:2的比例，支持维泊妥珠单抗联合R-CHP方案（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松）在既往未经治疗的DLBCL患者中具有理想的获益—风险比，FDA预计将在2023年4月2日之前对维泊妥珠单抗的sBLA做出正式裁决。
下面我们从头来了解一下维泊妥珠单抗的故事。
【资料图】
淋巴瘤经典治疗方案R-CHOP
淋巴瘤作为常见的恶性肿瘤之一，目前在中国的发病率约为6.68/10万，每年大约有10万名新发淋巴瘤患者，其中非霍奇金淋巴瘤（NHL）约占70%。在NHL中，DLBCL是最常见的侵袭性恶性淋巴瘤，预后较差。
作为精准治疗药物的开拓者，靶向CD20的利妥昔单抗（Rituximab），为DLBCL的治疗带来了革命性的改变。利妥昔单抗由罗氏研发，是一种采用基因工程技术合成的人鼠嵌合单克隆抗体，能与B细胞表面特异性跨膜蛋白CD20结合，通过抗体依赖细胞介导的细胞毒作用、补体依赖的细胞毒作用及细胞凋亡途径杀伤CD20阳性的B细胞。作为第一代抗CD20单抗，利妥昔单抗于1997年首先在美国获批，之后在欧盟（1998年）、日本（1998年）和中国（2000年）相继上市。
多年来，由利妥昔单抗联合四种化疗药物组成的R-CHOP方案（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）是DLBCL的一线标准治疗，能使50-60%的患者实现临床治愈。在国内外权威指南中，均推荐R-CHOP作为DLBCL一线治疗的首选方案。20多年来，以利妥昔单抗为基石的R-CHOP方案一直是治疗DLBCL的金标准。
不过，对于50-60%的治愈率，仍存在未满足的临床需求。首先，有10-15%的DLBCL患者属于R-CHOP方案难治性，这类患者预后不理想，中位总生存期（mOS）仅有6.3个月。另有20-30%的患者易复发，这类患者的mOS仅有14.6个月。
面对初治耐药、难治或复发患者，临床上需要研发更精准、高效的治疗药物。
维泊妥珠单抗，超越R-CHOP
20多年来，研究者们一直没有中断对DLBCL的研究，直到维泊妥珠单抗的成功，才改变了DLBCL的治疗标准。
维泊妥珠单抗是首 款B细胞抗原受体（BCR）复合物相关蛋白β链（CD79b）靶向抗体偶联物（ADC），于2019年6月10日获FDA批准上市，用于治疗先前至少接受过两次治疗的复发难治性（r/r）DLBCL成人患者。
BCR位于B细胞膜表面，在识别抗原后快速启动免疫活化，寡聚形成信号转导微簇体，聚集在抗原刺激极性界面，形成免疫突触，构成免疫活化连续性触发平台，负责跨膜信号转导以及抗原攫取。若BCR信号传导发生异常，将可能导致B细胞相关疾病，如B细胞恶性肿瘤，免疫缺陷和自身免疫性疾病等。
CD79是BCR的组成部分，由CD79a（也称为Igα）和CD79b（也称为Igβ）两条肽链组成。其中CD79b在超过90%的B细胞淋巴瘤中异常表达，与抗体结合后被迅速内吞并递送至溶酶体内。因此，CD79b成为靶向递送细胞毒 性剂的潜在靶点，在DLBCL和滤泡性淋巴瘤等领域的药物开发中具有重要意义。同时，临床前研究也证明了以CD79b作为结合位点，比靶向CD79a更加高效，因此CD79b成为发挥ADC作用机制的理想靶标。
维泊妥珠单抗作为一种靶向CD79b的创新型ADC药物，由抗CD79b单克隆抗体polatuzumab、细胞毒 性成分monomethyl auristatin（MMAE）和可切割连接子组成。其作用机制为polatuzumab与CD79b靶点结合，内化后连接子被溶酶体蛋白酶裂解，释放的MMAE与微管蛋白结合，进而破坏微管结构、抑制细胞分裂、诱导细胞凋亡，杀死肿瘤细胞，值得一提的是，polatuzumab在B细胞内吞降解后，释放的MMAE效力是治疗霍奇金淋巴瘤的抗有丝分裂药物长春花碱的200倍。
维泊妥珠单抗作用机制
维泊妥珠单抗一线治疗DLBCL的申请主要基于一项III期POLARIX临床试验。这是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，研究共纳入879例既往未经治疗的DLBCL患者，其中有160例亚洲患者，按照1:1的比例随机分为维泊妥珠单抗联合R-CHP组（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松）或R-CHOP组。
中位随访28.2个月，结果显示，与R-CHOP组相比，维泊妥珠单抗联合R-CHP组的2年PFS率显著提高（76.7%vs70.2%），疾病进展或死亡风险降低27%（HR=0.73，P=0.02）。
次要终点方面，与R-CHOP组相比，维泊妥珠单抗联合R-CHP组的2年无事件生存（EFS）率显著提高（75.6%vs69.4%，HR=0.75，P=0.02），但2年总生存（OS）率（88.7%vs88.6%，HR=0.94，P=0.75）未有显著差异，研究者对此分析认为，需要更长的随访时间。
此次ODAC会议上，进一步延长了随访时间，中位随访时间39.7个月，结果显示，维泊妥珠单抗联合R-CHP组显示出持久的PFS获益（HR=0.76），OS（HR=0.94，P=0.73）目前仍未成熟。
安全性方面，结果与之前的试验一致，维泊妥珠单抗联合R-CHP组与R-CHOP组的安全性类似。此外，POLARIX研究也对以中国人群为主的亚洲组数据进行了分析，结果显示，PFS获益及其他关键疗效结果与全球研究结果一致（2年PFS率66.5%vs74.2%），降低疾病进展、复发或死亡的相对风险达36%，且安全性特征相当。
2023年1月13日，维泊妥珠单抗的两项适应症获得中国药监局批准，获批适应症为：（1）联合利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星和泼尼松，适用于治疗既往未经治疗的DLBCL成人患者；（2）联合苯达莫司汀和利妥昔单抗，用于不适合接受造血干细胞移植的复发或难治性DLBCL成人患者。
目前，维泊妥珠单抗已在全球60多个国家或地区获批上市，其销售额也在逐步放量，2022年全球销售额达到4.58亿美金，同比增长70%，CD79b成为罗氏继CD20后又一在DLBCL方面的成功靶点。
国内药企布局情况
维泊妥珠单抗的研发成功也吸引了国内药企的布局，新港生物/东曜药业联合开发的CD79b ADC新药NBT508，恒瑞制药研发的SHR-A1912已经进入临床阶段，两者均处于临床I期，华东医药与Provention Bio合作开发了CD32b/CD79b双抗疗法PRV-3279，信达生物开发了CD3/CD79b双抗免疫疗法。
其中新港生物的NBT508系利用公司特有的定点偶联技术开发，于2021年7月启动I期临床研究。研究计划入组39例NHL患者，NBT508的爬坡剂量范围为0.1mg/kg至2.4mg/kg，共设置6个剂量组，每3周给药一次。
恒瑞的SHR-A1912于2021年11月启动I期临床试验，以评估SHR-A1912在B细胞淋巴瘤患者中的安全性和耐受性。
华东医药与Provention Bio合作开发的PRV-3279作为一种靶向B细胞表面蛋白CD32b和CD79b的人源化双抗，能阻断系统性红斑狼疮和其他B细胞介导的自身免疫性疾病进展。目前，PRV-3279正处于临床II期研究阶段，适应症为系统性红斑狼疮的治疗。
维泊妥珠单抗的上市，曾被誉为20年来治疗r/r DLBCL的一个重大突破。如今，虽未得到FDA的正式裁决，但是通过ODAC的大考，意味着维泊妥珠单抗一线治疗DLBCL的曙光已现。相信随着对CD79b研究的不断深入，未来将会有更多创新药物，带来广阔的应用前景和市场空间。
参考来源
https://www.fda.gov/advisory-committees/advisory-committee-calendar/march-9-2023-meeting-oncologic-drugs-advisory-committee-meeting-announcement-03092023.
Burger J A, Wiestner A. Targeting B cell receptor signalling in cancer: preclinical and clinical advances[J]. Nat Rev Cancer, 2018, 18(3): 148- 167.
Smith M R. Rituximab (monoclonal anti-CD20 antibody): mechanisms of action and resistance[J]. Oncogene, 2003, 22(47): 7359-7368.
《国内首家：东曜药业/新港生物CD79b ADC启动临床》，Armstrong生物药资讯，2021-09-09.
关键词：
营业执照公示信息