预防性人乳头瘤病毒（HPV）疫 苗研究应用现状 世界最资讯

近年来，有关“HPV疫 苗”的话题热度一直较高，网友纷纷吐槽“一苗难求”。

宫颈癌发病率居全球女性恶性肿瘤发病率第 4 位，人乳头瘤病毒（HPV）感染导致了90% 宫颈癌的发生。预防性人乳头瘤病毒疫 苗接种已成为预防宫颈癌的有效手段。

人乳头瘤病毒（HPV）是一种无包膜的环状双链脱氧核糖核酸（DNA）病毒，病毒核心为病毒基因组，由上游调节区（NCR区）、早期转录区（E区）、晚期转录区（L区）组成。E区分为E1~E7开放阅读框架，主要编码与病毒复制、转录、调控和细胞转化有关的蛋白。L 区分 L1 和 L2，分别编码主要衣壳蛋白和次要衣壳蛋白。L 区是病毒型别特异性中和抗体依赖表位所在区，表达的 L1 蛋白可组装成为病毒样颗粒（VLP），能在人体诱导出高滴度中和抗体，因此可作为预防性 HPV 疫 苗的靶抗原，也是预防性 HPV 疫 苗的主要成分。目前已经明确了206 种型别的 HPV，根据其致病特性分为高危型和低危型。与恶性肿瘤明确相关的亚型为高危型，包括HPV16/18/31/33/35/39/45/51/52/56/58/59/68，高危型HPV 感染引起的宫颈癌占90%，16、18 型引起的宫颈癌占70%。其中HPV16与宫颈鳞癌关系最为密切，HPV18 最易导致宫颈腺癌。引起良性病变的亚型为低危型，包括 6/11/40/41/42/43/44/54/61/72/81，低危型 HPV可引起生殖器疣，HPV6/11导致尖锐湿疣的归因风险超过90%。

(资料图)

HPV 致癌机制

高危型HPV DNA 与宿主基因整合是发生宫颈癌的关键因素。90% 的宫颈癌组织中可检测到存在 HPV DNA 整合，高危型 HPV 中以 HPV16/18/45整合发生率较高。基因整合部位在宿主细胞基因组中随机分布，以宿主细胞染色体上易感脆性部位常见。基因整合后可保留 E6、E7 基因及其上游的转录调控序列，但 E1、E2 区往往缺失。在没有 E2 蛋白抑制E6、E7 基因启动子的情况下，导致了 E6、E7 蛋白在上皮细胞持续高表达，通过多种机制促进细胞发生癌变。①E6 蛋白可直接结合 PDZ 蛋白或通过泛素酶途径降解PDZ 蛋白，破坏细胞间的信息传递；②通过结合端粒酶反转录酶（hTERT）蛋白提高端粒酶活性，影响细胞染色体稳定；③通过调控微小核糖核酸（miRNA）影响细胞各项进程。E7 蛋白可通过结合 pRb 蛋白和转录子 AP-l 家族直接影响细胞周期的调控。HPV 持续感染可造成肿瘤细胞 MHC I 表达缺失，降低抗原提呈细胞提呈能力并抑制干扰素和细胞因子的产生和表达，从而造成免疫逃逸，进一步促进癌变。

HPV 预防性疫 苗的作用机制

HPV疫 苗分为预防性 HPV 疫 苗和治疗性 HPV疫 苗，预防性疫 苗原理为利用 L1 蛋白和 L2 蛋白诱导产生针对特定抗体的 VLP，并将其装配于酵母菌、杆状病毒、大肠杆菌等不同载体系统，在机体内诱导产生特异性抗体及记忆B 细胞，从而使机体免受 HPV 感染。预防性疫 苗通过重组DNA技术表达出型别特异性VLP，从而激活人体免疫系统，产生病毒中和抗体及记忆效应，从而避免 HPV 感染。VLP是一种无包膜的 DNA 病毒颗粒，VLP 表面有中和性抗原决定簇、VLP 可能阻止了激活人体未成熟的树突状细胞的过程、VLP 可以被免疫细胞快速识别，三大特点使其具有较强的免疫原性。VLP 可以诱导产生高滴度抗 L1 抗体 IgG、IgA 以及特异性细胞毒 性 T 淋巴细胞（CTL）应答，从而对机体起到保护效应。此外，HPV VLP 可诱导机体产生抗体记忆反应。注射疫 苗后，抗体反应随着预期达到高峰，抗体浓度在 12至 18 个月后下降，然后处于有效的稳定水平。

目前，由L1与佐剂形成的重组 VLP的 HPV 亚型疫 苗已获得上市许可。2价疫 苗、4价疫 苗或9 价疫 苗疫 苗均能诱导高效价的中和抗体，对于预防HPV 相关亚型的持续感染及相关的宫颈病变非常有效，但均受到疫 苗亚型的限制。生产多价疫 苗L1-VLP的复杂性限制 VLP种类的数量以及疫 苗保护的广度。另外，L1肽段的变异性较高，无法产生交叉免疫性，L1-VLP只能有效抑制部分hr HPV，无法预防其他HPV亚型的感染。与L1-VLP相比，较小的衣壳蛋白L2包含共同类型的抗原表位，在动物模型中能诱导低效价但针对HPV亚型范围更广的交叉中和抗体，并提供交叉保护。提高L2肽段的免疫原性，开发广谱 HPVL2肽段疫 苗是 HPV 预防性疫 苗研究的新思路。

我国HPV 预防性疫 苗批准上市情况

2006年9月，欧洲第一个获得许可的HPV疫 苗为佳达修四价疫 苗，抗HPV 6、11、16、18，其次是2007年9月，希瑞适HPV二价疫 苗，抗HPV 16和18。佳达修HPV九价疫 苗在2014 年6月获得了许可证，与前一代相比，它额外提供了五种 (31、33、45、52、58) HPV 类型保护。我国食品药品监督总局分别于2016 年 7 月，2017 年 5月及 2018 年 4 月批准二价Cervarix 疫 苗、四价Gardasil 疫 苗及九价疫 苗正式或有条件上市。国产首 个2价HPV疫 苗来自万泰生物，获批时间为2019年12月底，于2020年5月在正式上市销售。2022年3月，第二款国产HPV疫 苗沃森生物二价人乳头瘤病毒(HPV)疫 苗正式获批，成为国产第二款2价HPV疫 苗，自此，我国获批上市的HPV疫 苗增至五款，详情见下表。

疫 苗安全性研究

由于没有感染性基因组，VLP 不能感染和导致HPV 相关疾病，市面上常见HPV疫 苗均表现了较强的安全性与有效性。研究证实HPV 疫 苗接种后的不良反应一般不严重，且持续时间短，以注射部位局部轻微反应最为常见，如疼痛、肿胀、红斑、瘙痒，超过 90% 的局部不良反应为轻至中度。最常见的全身不良反应（发生率2%）为头痛、发热、恶心、头晕和疲劳。九价HPV 疫 苗较 4价HPV 疫 苗更容易导致局部不良反应，包括重度局部不良反应。但全身不良反应的发生率在两组疫 苗中相似，分别为 55.8% 和 54.9%。中国地区年轻女性对 4价HPV 疫 苗表现出良好的耐受性，4价HPV 组和安慰剂组报告局部不良反应的比例分别为 61.8% 和 57.1%，并且系统性不良反应的发生与疫 苗注射无关。

疫 苗可用于免疫功能受损和/ 或艾滋病病毒感染者。关于妊娠期 HPV 疫 苗接种安全性的数据有限，因此应避免孕妇接种 HPV 疫 苗。如果年轻女性在开始接种疫 苗系列后怀孕，剩余的剂量应推迟到怀孕完成后。如在怀孕期间意外接种疫 苗，无需终止妊娠。胃肠炎，类风湿性关节炎，血小板减少症，系统性红斑狼疮，血管炎，脱发，中枢神经系统脱髓鞘病变，卵巢损伤或肠易激综合征等严重自身免疫性不良反应与疫 苗有关，且常发生在注射后3至37 天。但亦有研究结果表明，没有证据支持接种4价HPV 疫 苗与自身免疫、神经和静脉血栓栓塞不良事件有关。虽然最初观察到三种自身免疫性事件之间的关联，但进一步评估后发现，这些关联较弱，且与疫 苗暴露时间无关，这一问题仍需进一步研究。

预防性 HPV 疫 苗研发技术已日趋成熟，目前市场上存在的三种预防性 HPV 疫 苗其有效性及安全性已得到证实。提高疫 苗覆盖率，则能进一步提高疫 苗效力，产生的群体效应将进一步减少 HPV 相关疾病的发病率，大大降低各国疾病负担。随着我国首支 HPV疫 苗上市，将逐渐实现 HPV疫 苗普遍接种，我国将大大降低 HPV 感染相关疾病的发生。目前在许多发展中国家普遍接种疫 苗仍是一个难题，希望未来研究中能用更经济的生产制造系统， 降低疫 苗成本，研发预防与治疗相结合的疫 苗，使接种方式更便捷，实现全民接种，更多人受益，极大地降低疾病发生率。

参考资料

[1]赵洋,黄晓婕,刘翠娥.预防性HPV疫 苗的临床研究进展[J].中国艾滋病性病,2020,26(08):911-915.DOI:10.13419/j.cnki.aids.2020.08.33.

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[3]张芯蕊,李晓东.HPV预防性疫 苗的应用与进展[J].皮肤科学通报,2020,37(04):364-368+4.

[4]丁连春,罗敏,胡茜,陈俊玲.HPV疫 苗安全性的相关研究进展[J].康颐,2022,(第20期).

作者简介：小米虫，药品质量研究工作者，长期致力于药品质量研究及药品分析方法验证工作，现就职于国内某大型药物研发公司，从事药品检验分析及分析方法验证。