IL-17，即白细胞介素17，是一种高度通用的促炎细胞因子，对多种过程，如宿主防御、组织修复、炎性疾病的发病机制和癌症的进展等至关重要。
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IL-17最初认为是由CD4＋辅助性T细胞（Th17）和CD8＋杀伤性T细胞（Tc17）分泌的促炎细胞因子，后来被证明在其他类型的细胞如γδT细胞、淋巴细胞、粘膜相关不变T细胞等细胞中也有产生
目前发现IL-17家族至少包括6个家族成员，分别是IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E和IL-17F，其中IL-17A是该家族的元老级成员, 1993年首次被科研人员发现。IL-17家族通过与相应的同源或异二聚体受体（IL-17RA，IL-17RB，IL-17RC，IL-17RD和IL-17RE）结合发挥生物学效应。
IL-17的主要功能是促炎反应，与银屑病、强直性脊柱炎、动脉粥样硬化和牙周炎等自身免疫性疾病的发生相关，其介导的炎症反应存在多种通路，如核因子-κB （NF-κB）通路、丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）等。
已获批IL-17靶向药凑齐五款，两款销售额破20亿美元
IL-17是自身免疫性疾病药物研发的热门靶点。据不同完全统计，目前全球已批准5款IL-17靶向药（详见下表），其中司库奇尤单抗、依奇珠单抗和布罗利尤单抗已在国内获批，比吉利珠单抗也已在国内申报上市，相关受理号为JXSS2300032/33。
全球已批准的IL-17靶向药
资料来源：公开资料
Cosentyx
诺华的Cosentyx是全球第 一个上市的IL-17A靶向单抗，获批适应症最多，目前已成为诺华销售额排名第 一的药物，2022年销售额达47.88亿美元。
Taltz
礼来的Taltz次之，2022年销售额达24.82亿美元。此外，Taltz是第 一个在银屑病关节炎（PsA）头对头研究中疗效优于Humira（阿达木单抗）的IL-17A拮抗剂。而且，在新型网络荟萃分析中,Taltz治疗斑块型银屑病（PsO）的疗效优与Humira（阿达木单抗，TNF抑制剂）、Siliq（布罗利尤单抗，IL-17R抑制剂）、Enbrel（依那西普，TNF抑制剂）、Tremfya（古塞库单抗，IL-23抑制剂）、Skyrizi（IL-23抑制剂）、Cosentyx（司库奇尤单抗，IL-17A抑制剂）、Stelara（乌司奴单抗，IL-12/23抑制剂）7种生物制剂。
Siliq
Siliq是一款IL-17R抑制剂，最初由安进研发，随后授权给阿斯利康和日本协和发酵麒麟株式会社，而阿斯利康后来又将其授权给Valeant公司和利奥制药。2017年2月，Siliq被FDA批准用于治疗对其他系统性治疗不响应的成年中重度斑块状银屑病患者。值得一提的是，Siliq安全性令人担忧，带有自杀倾向（想法及行动）的黑框警告，必须经过严格的“风险评估和缓减策略”(REMS)程序才可处方。Siliq销售额未公布，笔者预测其市场表现并不好。
Bimzelx
Bimzelx是一款IL-17A/IL-17F双效抑制剂，是第 一个旨在同时选择性和直接抑制2种关键细胞因子（IL-17A和IL-17F）所驱动炎症过程的治疗药物，2021年8月在欧盟被批准用于治疗适合系统治疗的中度至重度斑块型银屑病成人患者。此外，Bimzelx治疗银屑病关节炎和中轴型脊柱关节炎（包括放射学阴性中轴型脊柱关节炎和放射学阳性中轴型脊柱关节炎）的新适应症上市申请正在欧盟接受审查。据公司财报，Bimzelx 2022年销售额达35百万欧元。业界常常看好Bimzelx ，此前医药市场调研机构Evaluate Vantage发布报告预测其2026年的全球销售额有望达到26亿美元。
我国药企积极布局IL-17靶点，两款国产新药已报产
此外，目前全球还有多款在研IL-17靶向药（详见下表），其中赛立奇单抗和夫那奇珠单抗两款国产IL-17单抗已先后在国内申报上市，适应症均为中重度斑块状银屑病。
全球部分在研IL-17靶向药
资料来源：公开资料
药物类型上，在研IL-17靶向药多为单抗，还包括小分子化药、融合蛋白等。其中Izokibep是一种新型的双特异性融合蛋白，可有效靶向IL-17A和血清白蛋白，其设计旨在克服抗体类药物的局限性，其分子量是普通抗体的约1/8，对IL-17A的表观亲和力是典型IL-17A抗体的大约1000倍。
2022年欧洲风湿病学协会联盟 (EULAR) 大会上公布的izokibep在135名银屑病关节炎患者中进行的全球2期临床试验数据显示：（1）接受izokibep 80mg和40mg的患者达到ACR50 （首要终点）的反应率分别为52% (p=0.0006)和48% ( p=0.0014)，对比安慰剂组为13%（目前的标准治疗（standard of care）反应率通常为35~45%）；（2）接受80mg和40mg的患者达到PASI75（关键次要终点）的应答率分别为85% (p<0.0001) 和83% (p<0.0001)，对比安慰剂组为14%（目前的标准治疗应答率通常为65~75%）；（3）在基线状态罹患附着点炎（enthesitis）的患者中，接受80mg和40mg的患者达到附着点炎消退 (利兹大学附着点炎指数LEI=0) 的比例分别为88% (p=0.0003) 和63% (p=0.0095)，对比安慰剂组为10%（目前的标准治疗的消退比例通常为45~60%）；（4）接受80mg和40mg的患者达到最小临床重要改善 (MCID) > 3的比例为41%(p=0.0017)和31%(p=0.0418)，对比安慰剂组为12%。
这些数据显示izokibep在银屑病关节炎治疗方面具有同类最 佳潜力。此外，今年1月，izokibep 在治疗中重度化脓性汗腺炎的关键性临床研究中也获得了积极的阶段性结果。
izokibep由Affibody研发。2020年5月，创响生物与Affibody达成全球战略合作协议，获得后者izokibep在中国大陆、香港、台湾、澳门和韩国等国家和地区的独家开发和商业化权利，以及在日本以外的亚太地区进行临床开发的权利。
ZL-1102是第 一个靶向IL-17针对轻中度慢性斑块状银屑病患者的局部治疗药物，它是一款人源VH抗体片段，2018年再鼎医药从Crescendo Biologics Ltd获得其开发和商业化授权。2021年10月，再鼎医药宣布ZL-1102用于银屑病的1b期临床研究取得积极结果：使用ZL-1102局部治疗轻中度慢性斑块状银屑病患者可改善局部PASI评分、红斑和鳞屑、皮损面积和应答率，并显示出持续的临床改善。
DC-806是一款口服小分子IL-17抑制剂。2022年10月，DICE Therapeutics宣布DC-806治疗银屑病的1期临床数据积极，其中1c期的概念验证试验共招募8名高剂量组（800mg BID）、13名低剂量组（200mg BID）和11名安慰剂组成员。结果显示：治疗4周后，高剂量组的银屑病皮损面积和严重程度指数（PASI）比基线时减少的平均百分比为43.7%，而安慰剂组为13.3%。
具体作用靶点上，在研IL-17靶向药大多靶向IL-17A，此外还涉及IL-17A/F、IL-17BR。其中XKH004是鑫康合生物和丽珠单抗联合开发的重组抗人IL-17A/F的人源化IgG1单克隆抗体，同时靶向同源二聚体IL-17A-A和IL-17F-F，以及异源二聚体IL-17A-F。今年1月，XKH004治疗强直性脊柱炎的2期临床研究完成首次分析，成功达到试验的主要临床研究终点：在可评估的123例受试者中，XKH004治疗组ASAS40应答率高于安慰剂组ASAS40应答率（51.4% vs 25%）。
SM17是中国抗体联合剑桥大学，全球首 创的针对IL-17BR创新靶点的人源化单克隆抗体，SM17结合IL-17RB后，可抑制由一类被称为“警戒素”的细胞因子导致的 Th2 细胞相关免疫反应，而“警戒素”已被证明与过敏性疾病的病理过程及气道细胞的病毒感染反应有关。2022年3月，SM17在美国获批临床，用药治疗哮喘。
值得国民骄傲的是，目前国内越来越多的企业开始布局IL-17靶点，且即将进入收获期。而我国药企布局IL-17靶点的方式，除了从外部引进，如创响生物、再鼎医药，还积极搞自主研发，这也从侧面说明我国新药研发实力逐渐增强。
总 结
据弗若斯特沙利文数据，全球自身免疫疾病药物市场预计将由2021年的1277亿美元，增长至2030年的1760亿美元，其中身免疫疾病生物制剂市场规模也将由2021年的891亿美元增长至2030年的1421亿美元。IL-17靶向药作为自身免疫疾病市场中非常重要的一类生物制剂，目前已出现两款销售额破20亿美元的重磅产品。然而我国药企至今仍未在IL-17领域尝到甜头，不过赛立奇单抗和夫那奇珠单抗两款国产创新IL-17靶向药已先后在国内申请上市，且还有多款在研新药进入临床试验阶段。此外，值得一的是，在研IL-17靶向药的开发不再局限于单抗，还涉及小分子化药、融合蛋白等。
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