仿生医用组织粘合剂的开发研究进展

自然界中许多天然粘合剂和自然现象为开发粘合剂/粘合材料提供了参考。以此为基础的仿生粘合材料通过模拟天然粘合剂的粘合机制，并使用具有生物相容性的材料进行制备，使其拥有了良好的生物相容性和高粘附性，克服了现有组织粘接剂的局限性，包括不可降解性、细胞毒 性、与湿表面不兼容、无法适应组织的动态运动等。这些仿生粘合材料不仅可以用作伤口敷料，还可以用作促进伤口愈合的医用胶水，替代现有的组织缝合线或组织粘合剂。如海洋贻贝通过粘性蛋白锚定在各种物体表面，使其能够承受海浪的巨大剪切力而不随波逐流；蛞蝓在遇到天敌时会分泌粘液将自己粘附在岩石土壤表面，以躲避天敌的捕杀；壁虎拥有粘性脚趾垫可以逆重力爬行等等。

(相关资料图)

1、贻贝

贻贝是一种广泛分布于沿海地区的海洋生物，通过足丝腺分泌的贻贝足蛋白（Mussel foot proteins Mfp）稳固黏附于海水中的各种固体基材表面。目前，科学家已鉴定出六种贻贝足蛋白（Mfp1-Mfp6），其中均富含不同比例的3，4-二羟基苯丙氨酸(多巴，DOPA)。进一步研究发现，DOPA含量越高，Mfp的粘性越强，DOPA粘附性能的关键因素是其含有邻苯二羟基（儿茶酚, atechol）官能团。该官能不仅容易与蛋白质形成氢键结合，而且有很强的金属配位螯合能力。当在碱性、有氧或酶条件下，DOPA的酚羟基能被氧化成醌或半醌。被氧化的儿茶酚基团不仅能与蛋白质上的氨基和巯基通过Michael加成和Schiff碱反应，而且能分子内环化形成脱氢吲哚结构，以及发生自身歧化反应形成自由基，通过偶联反应与基材交联。此外，邻苯二酚还通过参与其他理化作用，如氢键、金属配位、π-π或π-阳离子相互作用、疏水相互作用，增强与基材的粘附力和内聚力。

大量研究者已经从分子角度模拟，形成一系列的仿贻贝医用黏合剂。有学者用邻苯二酚改性的ε-聚-1-赖氨酸和氧化葡聚糖作为主链，并通过席夫碱和儿茶酚-Fe3+配位原位交联，形成水凝胶生物黏合剂。独特的双动力键交联结构赋予了生物黏合剂更高的机械强度和黏合强度，同时保持了快速解离和良好的自愈能力。受贻贝粘合机制的启发，有学者将含有儿茶酚和醛基的原儿茶醛(protocatechualdehyde, PA)和Fe3+引入到由海藻酸钠和明胶组成的粘合剂中，海藻酸与明胶的氨基和羧基作用赋予粘合剂内聚力，并由引入的PA和Fe3+进一步增强，加速了对基材的吸收和粘合。使得该水凝胶具有足够的机械强度和粘性，在体内皮肤切口实验中能有效封闭创口并促愈合。此外，科学家们还制备出了人造黑色素样生物聚合物聚多巴胺 (Polydopamine，PDA)。PDA上的活性儿茶酚基团和伯胺基团出色的粘附性能，可黏附于几乎所有类型的基材表面。儿茶酚基团还可以通过不同的化学反应与氨基端或硫醇端试剂形成共价键，有利于小分子、生物分子和聚合物连接到PDA表面。同时PDA具有生物相容性好、有光热效应、抗菌、可载药、等优点。

2、藤壶

藤壶与贻贝都通过分泌黏附蛋白使其自身黏附于基底上，藤壶分泌的黏附蛋白分为初生胶与次生胶，初生胶是藤壶个体在正常生长发育过程中所分泌的胶粘物质，而次生胶则是因外力作用导致藤壶底盘脱离附着基而再次分泌的物质。藤壶分泌的两种胶具有相同的肽段，但自我组装程度以及固化交联程度不同，并且在藤壶蛋白中未发现邻苯二酚类的结构，只拥有少量的二硫键，说明藤壶与贻贝的黏附机理有显著性的差异。目前，藤壶胶的黏附机理尚未明确，有研究者认为是藤壶胶固化有化学作用存在，但也有研究者认为与蛋白质的组装结构相关。藤壶黏蛋白 cp19k 位于界面处，被认为是对不同表面（如船体、岩石和其他海洋生物的贝壳）黏附起关键作用的物质。有学者利用原子力显微镜（AFM）成像和力光谱研究pH对藤壶黏蛋白cp19k的自组装和黏附特性的影响，首次确认由细菌重组的藤壶黏蛋白cp19k不包含3,4-二羟基苯丙氨酸（DOPA）或任何其他具有编译后修饰的氨基酸，并且细菌重组藤壶黏蛋白 cp19k可以在酸性 pH下自组装成聚集纳米纤维。在中等酸性条件下，未组装的黏蛋白cp19k在云母上的黏附强度仅略低于市售的贻贝黏附蛋白混合物，但黏蛋白cp19k在 pH升高时的黏附能力显著降低。相反，在酸性和低盐度条件下，黏蛋白 cp19k 预组装的纳米纤维相比在碱性和高盐度海水中的纳米纤维，能保持更高的稳定性，并显示出更强的附着力。此外，藤壶的其他黏蛋白在其黏附过程中也发挥着不可缺少的作用，如藤壶黏蛋白52 kDa有类淀粉的聚集自组装单元出现。说明藤壶胶的交联点不是共价键，是类淀粉的自组装蛋白聚集体产生的不溶且坚韧的交联网络。这种类淀粉的自组装聚集增加胶的内聚力，是胶固化的原因之一。

3、章鱼

章鱼可以通过其吸盘结构在海洋中黏附在物体表面。其黏附作用与贻贝、藤壶等的黏附不同，不依靠发生化学作用黏附，仅依靠章鱼吸盘的特殊结构。章鱼与物体接触后，其吸盘内的肌肉吸附在物体上，外部边缘处形成封闭状态，内部空腔产生负压，利用压力差完成与物体的黏附。当吸盘腔的内外压力相同时，横向与纵向肌肉发生收缩导致圆形肌肉的收缩释放，横向肌肉的收缩使得吸盘内腔体积变大，导致吸盘腔内压力降低，进而发挥吸附黏合作用。因此，章鱼的吸附力主要是通过横向肌肉的收缩产生的压力差发挥吸附作用。

以章鱼吸盘为灵感，有学者开发了一种个性化设计的吸盘模拟贴片，具有选择粘合性和拉伸能力。这些贴片基于硅橡胶薄膜，其吸盘微观结构可粘附在正常皮肤上，具有生物相容性的明胶甲基丙烯酰基（GelMA）水凝胶接触受伤区域。由于硅橡胶薄膜上的吸盘微观结构，这些贴片可以对干燥和潮湿的表面表现出很强的附着力。在GelMA水凝胶中添加血管内皮 生长因子（VEGF），可进一步加速愈合过程，并且可以根据伤口区域的几何形状定制GelMA水凝胶形态。将粘合和抗粘附的相反性能集成到单个贴片膜中，可以精确地覆盖单个伤口区域，并且在大鼠皮肤缺损模型中能有效地促进伤口愈合。利用章鱼的吸盘吸附机理开发医用黏合剂，可以避免因化学黏附产生的不利影响。但是，研究报道的章鱼启发粘接系统需要一个额外的负压形成系统，以减少吸盘内部的压力，而且目前模仿章鱼的吸盘结构只能在平滑的表面上黏附，而大多数人体组织和伤口都有毫米/微米尺度的凸起、弯曲和角。

4、蛞蝓

蛞蝓，俗称鼻涕虫，是一种雌雄同体的软体动物。蛞蝓在受到威胁时背部体表会分泌大量粘液，将自己黏在岩石土壤表面，使天敌很难将它带走，从而达到自卫的目的。蛞蝓粘液通过长而相互缠结的带负电荷的硫酸乙酰肝素样多糖和带正电荷的蛋白质形成双网络交联，具有较高的韧性。受蛞蝓粘液的启发，有学者制备了一种由表层和耗散基质组成的双层胶粘剂。胶粘剂表面通过静电作用、共价键和物理渗透牢固粘附到组织上，可在体外研究可用于皮肤的粘合，是一种潜在的性能优良的皮肤粘合剂。

5、壁虎

壁虎是蜥蜴的一种，壁虎能够在墙壁上自由活动，归功于它们每只脚的脚垫上成阵列密集分布的大约50万条被称为刚毛的原纤维。每个刚毛都被分成数百个铲状纳米结构，长度约为200~500 nm的末端小突起，它们通过范德华和毛细管作用与各种形状的表面相互作用。壁虎通过这种分层结构产生强大的附着力，壁虎胶具有各向异性的黏附、高黏附系数、低剥离力、材料独立的黏附、自清洁、抗自黏附和非黏性默认状态等特性。由壁虎黏合机制启发制备的干医用贴片代替现有的压敏胶以及丙烯酸等湿式医用贴片，有自清洁可反复黏附等性能。基于壁虎黏附的独特性能，用于湿润的组织环境的仿壁虎医用黏合剂也被开发，其中包括一种以聚癸二酸甘油酯丙烯酸酯（PGSA）为基础，具有弹性和生物降解特性的组织黏合剂。它是通过改变纳米级支柱的尺寸，包括尖端直径与节距的比值和尖端直径与基底直径的比值来优化组织黏附。有关壁虎类胶粘剂的大多数研究都集中在具有高纵横比（AR）的棒状和线状特征上。然而，只通过改变高纵横比而改变表面结构来模拟壁虎的附着较为困难，但在材料表面涂覆压花膜可以改变表面的附着力。

6、大鲵

大鲵，俗称娃娃鱼，是一种是中国特有的珍贵两栖动物。其皮肤粘液腺在受到外部刺激时会分泌白色粘液，这些粘液能帮助大鲵摆脱危险和促进伤口愈合。大鲵粘液中含有155种多肽/蛋白，其中含有苯环的氨基酸占比超过11%（酪氨酸5.59%，苯丙氨酸5.08%，色氨酸0.94%）。高活性的酚羟基参与的氢键、π-π共轭赋予其组织粘性。此外，物理相互作用，包括疏水性/亲水性，氢键和离子络合也是其可以湿粘附的原因。将清洗分离后的大鲵粘液冻干粉SSAD(Andrias davidianus)作为组织粘合剂，可以较市售纤维蛋白胶和氰基丙烯酸酯胶更快更好地促进大鼠背部皮肤切口愈合，并且可以作为敷料有效促进糖尿病大鼠皮肤缺损的愈合。

参考资料

[1]车超越,袁坤山,张淑欣,张海军.医用仿生黏合剂的研究进展[J].中国胶粘剂,2021,30(10):62-66.DOI:10.13416/j.ca.2021.10.013.

[2]陈玉琴,王晓萍,张曦木.用于皮肤伤口愈合的仿生天然产物的医用粘合剂研究进展[J].中国医疗美容,2023,13(01):49-52.DOI:10.19593/j.issn.2095-0721.2023.01.012.

[3]吴云,李健.水生生物启发的医用粘合剂的研究进展[J].生物医学工程学杂志,2019,36(02):325-333.

作者简介：小泥沙，食品科技工作者，现就职于国内某大型药物研发公司，从事营养食品及功能性食品的开发与研究。