慢性肾 脏病(CKD)是全球性的公共卫生问题。据《柳叶刀》上发表的一篇题为《1990-2017全球不同国家和地域慢性肾 脏疾病负担:2017年全球疾病负担系统分析》的研究,2017年全球共有6.975亿CKD患者,其中近三分之一CKD患者在中国和印度,患病人数分别为1.32亿和1.15亿。2017年全球CKD平均患病率为9.1%,较1990年增加了29%。
关于CKD
CKD是一组疾病的临床统称,也称为慢性肾病综合症,是指由各种原因所引起的慢性肾 脏结构和功能障碍(损伤病史大于3个月),主要症状包括浮肿、排尿异常及腰部或背部伴有疼痛感等。
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CKD早期没有明显症状,因此不易察觉,不少患者就诊时已处于疾病中晚期,此时发生严重并发症(如高血压、代谢性酸中毒、心脑血管疾病等)和进展为终末期肾病(ESKD)的风险显著增高,死亡率也随之升高,因此被称为“沉默的杀手”。
诊断上,基于肾损伤标志和(或)肾小球滤过率(GFR)下降指标,以下任何一项持续时间超过3个月,即可诊断CKD。根据估算GFR(eGFR)水平,CKD可分为1-5期。根据eGFR分期和尿白蛋白分级进行CKD的危险分层,分为1级(低危)、2级(中危)、3级(高危)和4级(极高危)。
CKD最常见的病因是糖尿病、高血压和肾小球肾炎。CKD患者并发症和心血管事件(如心力衰竭和过早死亡)的发生风险显著增加。患者一旦进入CKD最严重的阶段,即ESKD,其肾 脏严重受损,肾功能发生进行性恶化,只能通过透析或肾 脏移植来维持生命。大多数CKD患者在进展至ESKD之前,会因心血管疾病而死亡。
CKD治疗现状
目前,CKD的治疗方式包括营养干预、生活方式改变、血压控制、血糖控制以及减少白蛋白尿等。据上海市肾内科临床质量控制中心专家组修订和更新的《CKD早期筛查、诊断及防治指南(2022年版)》(简称指南),控制蛋白尿是延缓CKD进展的重要治疗措施,推荐根据尿白蛋白肌酐比值(UACR)水平,使用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)或盐皮质激素受体拮抗剂(MRA)减少蛋白尿,但不推荐联合应用ACEI和ARB。
血压控制上,指南强调规范测量血压,并根据UACR水平设定血压控制目标值:UACR≤30 mg/g时,维持血压≤140/90 mmHg;UACR>30 mg/g时,控制血压≤130/80 mmHg。选择降压药物种类也要兼顾有无合并蛋白尿,为提高血压达标率,推荐使用单片复方制剂或组合制剂,严重高血压者可选择3种或3种以上的抗高血压药物联合治疗。
血糖控制上,推荐使用钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂和胰高糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂改善肾 脏预后。使用二甲双胍和SGLT2抑制剂时注意监测eGFR水平,及时调整用量或停用。
血脂异常和高尿酸血症会促进CKD进展,其中血脂异常是介导CKD患者心脑血管病变、肾动脉粥样硬化和靶器官损害的主要危险因素。指南建议根据疾病的风险评估来确定治疗目标,对于评估风险为极高危患者,降低LDL-c水平首选他汀类。对于CKD继发高尿酸血症的患者,应主要积极治疗CKD,当血尿酸>480 μmol/L时建议干预治疗。
近年来新获批的CKD相关新药
据不完全统计,近年来全球监管机构批准了多款CKD相关药物,详见下表。拜耳的非奈利酮是目前唯一获批用于糖尿病相关CKD的新型盐皮质激素受体拮抗剂(MRA),直接靶向MR过度活化,作用于肾心靶器官,精准抗炎抗纤维化,有效改善蛋白尿,减少肾 脏损伤,同时兼顾心血管获益。
基于高质量循证证实的明确心肾获益,目前已有多个国内外权威指南均已纳入非奈利酮并对其进行高级别推荐。美国糖尿病协会(ADA)《糖尿病诊疗指南》2022年首次纳入非奈利酮即给予A级推荐,2023版ADA指南在延续高级别推荐的基础上,进一步提升其用药地位。
来源:公开资料
SGLT2抑制剂被证明可预防合并心血管高风险的T2D患者的CKD进展,Forxiga和Invokana相关适应症已获批。此外,礼来/勃林格殷格翰SGLT2抑制剂恩格列净(商品名:Jardiance)用于降低成人CKD患者的肾病进展和心血管死亡风险的补充新药申请(sNDA)正在美国接受申请。
缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI)是CKD相关贫血治疗领域的新生力量,目前全球已批准5款。与红细胞生成刺激因子(ESA)相比,HIF-PHI在稳定HIF、增加促红细胞生成素(EPO)、改善肾性贫血的同时,可以抑制铁调素来改善铁代谢。在 ESAs、铁剂治疗的基础上,以罗沙司他为代表的HIF-PHI已被写入《中国肾性贫血诊疗的临床实践指南》推荐。此外,目前全球还有多款HIF-PHI被开发用于治疗CKD相关贫血,如三生制药的HIF-117、恒瑞医药DDO-3055、东阳光药业的HEC-53856。
Korsuva
Korsuva是第一个也是唯一一个治疗血液透析成人患者CKD相关瘙痒(CKD-aP)的药物,其活性药物成分difelikefalin是一种首 创外周κ阿 片受体(KOR)激动剂,作用于人体外周神经系统和某些免疫细胞。抗组胺药和皮质类固醇等止痒药无法为CKD-aP患者提供一致的、充分的缓解,Korsuva有潜力从根本上改变接受透析的成人患者CKD-aP的治疗模式。
Parsabiv
Parsabiv是首 个在CKD患者每次透析结束后每周三次静脉注射给药的静脉注射型拟钙剂,2017年2月被FDA批准用于正接受血液透析治疗的CKD患者继发性甲状旁腺功能亢进(sHPT)的治疗。
Velphoro
Velphoro是一种铁基、无钙、可咀嚼的磷酸盐结合剂,2013年11月被FDA批准用于治疗CKD透析患者的高磷血症,以控制其血清磷水平。此外,Ardelyx公司的口服钠氢交换体3(NHE3)tenapanor也被开发用于治疗CKD透析患者的高磷血症。2022年11月,Ardelyx公司宣布FDA专家委员会支持批准tenapanor用于治疗CKD透析患者的高磷血症。
此外,全球还有多款药物被开发用于治疗CKD及其并发症,如礼来的Mounjaro(Tirzepatide)、Reata Pharmaceuticals的巴多索隆(Bardoxolone)。
多巴索隆
巴多索隆是一种每日一次、口服Nrf2激活剂,被开发用于治疗Alport综合征导致的慢性肾病、糖尿病肾病等。Nrf2是一种转录因子,可诱导恢复线粒体功能、减少氧化应激和抑制促炎信号的多个分子通路,促进炎症的消退,改善肾功能。
已公布的巴多索隆治疗Alport综合征导致的慢性肾病的3期临床CARDINAL试验结果显示:与安慰剂组相比,Bardoxolone治疗组患者在第100周和第104周通过eGFR观察到肾功能有统计学上的显著改善。2021年4月,FDA受理巴多索隆治疗Alport综合征导致的慢性肾病的新药申请。遗憾的是,FDA拒绝该上市申请。
Mounjaro
Mounjaro是一种新型、每周一次的GIP和GLP-1受体激动剂,2022年5月被FDA批准辅助饮食和运动,用于改善T2D成人患者的血糖控制。2022年6月,礼来在美国糖尿病协会(ADA)2022年会上公布的SURPASS-4试验的探索性分析数据显示,在心血管(CV)风险升高的2型糖尿病成人患者中,Mounjaro治疗改善了肾 脏预后,显著减缓了CKD进展,包括新发大量蛋白尿的发生率。
总结
据悉,全球CKD患者人数高达8亿,且发病率正在稳步上升。虽然全球监管机构已批准了多款CKD相关新药,但CKD仍无法治愈,且延缓其进展的药物有限,其中仅非奈利酮、SGLT2抑制剂被证明可以延缓CKD进展。此外,做好CKD的早期筛查,以及并发症的治疗也尤为重要。
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