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恩格列净再下一城,在华获批新适应症

2023-06-01 18:08:58 来源:CPHI制药在线

5月30日,NMPA官网显示,恩格列净(商品名:欧唐静)新适应症获批上市,根据国内开发进展推测此次适应症为降低2型糖尿病和心血管疾病患者的心血管死亡风险。

恩格列净是由勃林格殷格翰和礼来合作开发的一种SGLT2抑制剂,于2014年5月首先获欧洲药物管理局(EMA)批准上市;2014年8月获FDA批准上市;2014年12月获日本药品与医疗器械管理局(PMDA)批准上市;2017年9月获NMPA批准上市。目前已获批射血分数保留的心力衰竭、2型糖尿病、射血分数降低的心力衰竭、心血管风险4项适应症。


(资料图片仅供参考)

SGLT2抑制剂的前世今生

SGLT(Sodium Glucose coTransporters)即钠-葡萄糖共转运蛋白,在肾 脏葡萄糖重吸收的过程中,SGLT发挥着关键作用。SGLT有两种亚型,分别是SGLT1和SGLT2,其中SGLT2参与了肾小球滤过液中90%葡萄糖的重吸收,其余10%由SGLT1完成。

正常生理状态下,葡萄糖的重吸收会随着血糖浓度发生变化。血糖浓度低时,肾小球发挥重吸收作用。当血糖浓度升高到一定浓度时,肾小球重吸收停止,过量的葡萄糖则从尿中排出。通常将血糖升高并引发糖尿的血糖浓度称为肾糖阈,健康人体的肾糖阈通常为10mmol/L。但是对于二型糖尿病(T2DM)患者而言,SGLT2的表达能力出现提升,肾糖阈较健康人群升高约15%,进一步增强了葡萄糖的重吸收作用,并将血糖维持在较高的水平。

由于SGLT2在重吸收过程中发挥重要作用,因此抑制SGLT-2的重吸收成为了降糖的关键。SGLT2抑制剂通过选择性抑制SGLT2对葡萄糖的重吸收,降低肾糖阈,增加尿糖排泄,其作用机制独立于胰岛素对血糖的调控作用,不受人体胰岛β细胞的分泌功能以及机体胰岛素抵抗影响。而且,只有在血糖超过肾糖阈时,SGLT-2抑制剂才会发挥作用,并非直接刺激糖原形成进行降糖,因此不会引发低血糖风险。

事实上,SGLT-2抑制剂的发现颇具传奇色彩。首先是比利时化学家de Koninck偶然从新鲜的苹果树根中分离出了一种结晶苷,也就是根皮苷。不过当时并未引起人们的重视。直到半个世纪后,德国化学家Von Mering在一次偶然的机会中,把根皮苷喂给了狗,随后发现狗的尿液中出现了葡萄糖。这也让研究者开始把根皮苷和糖尿病联系在了一起。

后来进一步研究发现,根皮苷对于SGLT的亲和力是葡萄糖的数千倍。根皮苷与SGLT-2结合后,就会抑制SGLT-2的活性,从而减少肾 脏对于尿中葡萄糖的重吸收,达到降低人体血液中糖含量的目的。

那么能不能直接使用根皮苷来降低血糖呢?现实是残酷的,根皮苷自身的性质导致无法实现这样的目的。首先,根皮苷通过口服给药,会被肠道中的β-葡萄糖苷酶水解为根皮素和葡萄糖,从而失去活性;其次根皮苷在小肠内的吸收率低。因此,原本作为2型糖尿病的潜在治疗候选药物的根皮苷被弃用。

后来,科学家们制备出了与根皮苷结构活性相关的衍生物,通过抑制肾 脏SGLT活性,用于2型糖尿病的治疗,也就是如今的SGLT-2抑制剂。

"身兼数职"的SGLT-2抑制剂

截至目前,全球已上市多个SGLT2抑制剂,分别为达格列净、卡格列净、恩格列净、伊格列净、艾格列净、托格列净、鲁 格 列 净等;国内目前也已上市多个SGLT2抑制剂,有达格列净、卡格列净、恩格列净、艾格列净、恒格列净等。

其中达格列净是全球第一个获批上市用于治疗2型糖尿病的SGLT2抑制剂,最早于2012年获欧洲EMA首次批准;2013年,FDA批准了卡格列净用于2型糖尿病成人患者的血糖控制。随后有多个SGLT2抑制剂陆续获批上市。

在国内,SGLT2抑制剂的研发也是如火如荼。2021年12月,恒瑞医药自主研发的脯氨酸恒格列净片获NMPA批准上市,用于成人2型糖尿病的血糖控制,打破了外企原研SGLT-2抑制剂垄断之势。

两项Ⅲ期临床研究数据表明,恒格列净在单药治疗以及与二甲双胍联用情况下,均可显著改善血糖控制,具有减重、降压等综合获益,且在中国患者中耐受性良好。单药恒格列净治疗24周,HbA 1c 显著降低0.94%(基线8.60%,N=468)。

目前,除了恒瑞的脯氨酸恒格列净获批上市外,四环医药的加格列净是第2个申报上市的国产SGLT-2抑制剂,目前已获得CDE受理。除此之外,东阳光的荣格列净、天津药物研究所的泰格列净、以及上海艾力斯的艾格列净均已进入临床,东阳光的荣格列净已经进入临床Ⅲ期。

除降糖外,SGLT-2抑制剂还可"跨界"发力,还能起到保护心脏、显著降低心血管疾病的风险。自2020年以来,已有多款SGLT2抑制剂心衰适应症获FDA批准,如恩格列净、达格列净等,适应症覆盖也逐渐从射血分数降低扩大到射血分数保留的心衰。

此外,它还在糖尿病肾病(CKD)的治疗中有效。2019年9月,强生的卡格列净获得了FDA关于CKD适应症的批复;去年,勃林格殷格翰/礼来的恩格列净治疗CKD的 EMPA-KIDNEY 研究取得成功、获益显著,使勃林格殷格翰得以提前结束III期研究,并在美国和欧洲申报这一新适应症。这些新适应症的拓展,有望成为恩格列净新的增长点。

从糖尿病到心衰,再到CKD适应症,SGLT-2抑制剂不断带给我们惊喜。心脏病学泰斗Eugene Braunwald曾在其发表的述评文章中将SGLT2抑制剂称作"21世纪的他汀"。 随着适应症的不断扩展,不局限于糖尿病的SGLT-2抑制剂,极有可能成为下一款百亿美元级别的大单品药物。

参考来源:

1. CDE官网

2. 六日行研社,《不止肾病&心衰,还有心梗!国内外玩家齐聚的SGLT2i未来还有什么机会?》

3. EC Chao,RR Henry.SGLT2 inhibition-a novel strategy for diabetes treatment. Nature Reviews Drug Discovery , 2010 , 9 (7) :551-559.

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