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风波不断的肿瘤创新药研发,2022十大“黑天鹅”波及了谁?

2023-01-10 16:31:20 来源:氨基观察

前所未见的创新,可能带来巨大价值,也可能带来财富的毁灭。创新药研发,就是这样一个领域,每年风波不断。

今日备受期待的明星靶点,明日可能出现意想不到的失利。今年以来,TIGIT靶点、默沙东“可乐”组合等明星选手,就相继意外翻车。

即便是已获批上市的药物,也不能保证自己完全上岸,它们可能因为安全、疗效等问题被追责退市。PI3K抑制剂、PARP抑制剂均遭遇了如此窘境。


【资料图】

过去一年,全球肿瘤药物研发领域,都有哪些黑天鹅事件?这些令人意想不到的失败,又波及了谁?

/ 01 /

罗氏TIGIT单抗治疗NSCLC三期临床失败

TIGIT靶点,一度被认为是下一个PD-1。因为它能与PD-1药物产生协同效果,发挥出1+1>2的效果。

全球众多药企均布局了TIGIT靶点,国内药企也不例外,包括复宏汉霖、泽璟制药、百奥泰、普米斯、百济神州、信达生物、君实生物、康方生物、天境生物等好手,均在该领域埋下重兵。

就进度来看,进展最快的是罗氏,其一举一动堪称TIGIT靶点风向标。然而,今年以来,风向标罗氏,在TIGIT靶点领域败战不断。

3月份,罗氏表示,TIGIT单抗Tiragolumab与PD-L1联用,作为一线疗法治疗广泛期小细胞肺癌失败。

两个月之后,在非小细胞肺癌的临床中,罗氏再一次失利。

5月11日,罗氏宣布,TIGIT+PD-L1联合疗法治疗PD-L1高表达局部晚期或转移性NSCLC的三期临床,未达到主要终点无进展生存期。

虽然该领创,另一主要终点总生存期尚未成熟,罗氏将继续SKYSCRAPER-01研究至下一次分析。

但总体而言,TIGIT单抗的前景发生了变数。是否继续保留TIGIT单抗管线,已成为药企们考虑的事情。

那么,TIGIT靶点的未来将会走向何方呢?

/ 02 /

默沙东“可乐”组合治疗晚期肝癌三期临床失败

K药与仑伐替尼的联合疗法,被称为“可乐”组合。由于在早期临床中展现出的惊人效果,“可乐”组合一度备受瞩目。

然而,在肝癌领域,“可乐”组合的表现可谓是高开低走。在最终的三期临床中,这对王炸组合翻了车。

8月3日,默沙东和卫材宣布,“可乐组合”一线治疗晚期不可切除肝细胞癌患者的III期LEAP-002研究失败,未达到总生存期和无进展生存期的双重主要终点。

此前,鉴于“可乐”组合展现出的极强潜力,国内不少药企选择跟随,包括恒瑞医药、君实生物等。

“可乐”组合的失败,也为这些跟随者们的未来,增添了一丝不确定性。

/ 03 /

三款PARP抑制剂被FDA要求撤回适应症

PARP抑制剂是肿瘤药物的潜力选手。

作为全球首 个上市的PARP抑制剂,2021年olaparib为阿斯利康带来了总计27.48 亿美元的收入。

不过,最近一段时间,PARP抑制剂却陷入安全问题疑云。

11月11日,GSK宣布,应FDA要求,撤回PARP抑制剂Zejula用于治疗二线化疗后病情稳定的卵巢癌患者的适应症。

这个决定,是基于一项三期临床试验结果。具体而言,与安慰剂相比Zejula在两轮化疗后并不能帮助非BRCA突变患者获得更长的生存期。

Zejula并非唯一撤回适应症的PARP抑制剂。

今年以来,阿斯利康的olaparib、Clovis Oncology的rucaparib,都由于潜在增加患者死亡风险,被FDA要求撤销后线晚期治疗卵巢癌适应症的上市批准。

目前,国内恒瑞医药的氟唑帕利、百济神州的帕米帕利等多款PRAP抑制剂均已获批上市,包括上海迪诺、天士力、人福药业等产品均处于在研阶段。

有FDA撤销PARP适应症教训在前,国内药企在布局时,也需要针对其安全性问题做出更多的思量。

/ 04 /

FDA拒绝PI3K抑制剂适应症上市申请

在过去十几年里,PI3K抑制剂一直是研究热点,吸引了吉利德、拜耳、诺华等大药企参与。

早在2014年,吉利德的idelalisib率先上市,成为全球首 个PI3K抑制剂。不过,令人意想不到的是,在上市数年后,PI3K迎来了一场生存危机。

9月23日,FDA召开了一场肿瘤药物咨询会,讨论PI3K抑制剂Duvelisib治疗复发或难治性慢性淋巴细胞白血病(CLL)或小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)的新适应症能否获批。

鉴于在临床试验中,相比于对照组Ofatumumab,Duvelisib完全没有OS优势,FDA专家以8:4票数反对Duvelisib的这个适应症,这基本也意味着该药被判死刑。

事实上,早在今年4月,FDA就召开过一次肿瘤药物专家咨询委员。根据FDA的简报,在六项PI3K抑制剂在惰性NHL或CLL中的随机对照试验中,在PFS(无进展生存期)有优势或潜在优势的背景下,总?存期却是下降的。

基于此,专家们决定PI3K抑制剂的批准需要基于随机数据,而不是单臂临床试验。

国内方面,PI3K抑制剂也吸引了璎黎药业、和记黄埔、正大天晴、圣和药业、扬子江药业等药企参与研发,其中璎黎药业的PI3K抑制剂已经获批上市。

如今,随着PI3K抑制剂安全问题浮现水面,国内布局PI3K抑制剂的选手,未来或许可能也会迎来相似的挑战。

/ 05 /

PROTAC先驱二期临床数据不及预期

PROTAC是最近炙手可热的新技术,吸引了众多药企布局。

国外的百时美施贵宝、罗氏、辉瑞、Kymera 、C4 等药企,国内恒瑞医药、百济神州、海思科、开拓药业等超20家药企,均在布局PROTAC技术。

不过,新兴技术的发展往往是曲折的,PROTAC也不例外。

11月23日,PROTAC技术先驱Arvinas公司公布,PROTAC药物ARV-471治疗重度经治的HR+/HER2-乳腺癌的临床二期试验初步结果,71例患者中,ARV-471实现38%的临床获益率,达到主要临床终点。

虽然ARV-471达到临床终点,但在数据公布后Arvinas公司股价暴跌16%。原因在于,ARV-471与目前的ER+/HER2-乳腺癌金标准疗法SERD药物相比,优势并不明显。

作为整个PROTAC领域的风向标,Arvinas的一举一动也关于着整个PROTAC的未来前景。那么,PROTAC的未来将会走向何方?

/ 06 /

前抗体ADC药物CX-2009二期临床失败

作为一种新兴技术,Probody前抗体疗法潜力十足,其能够为现有药物减毒增效,还能更能给未成药靶点带去成药曙光。

在国内,前抗体技术跟随者不少,天演药业、张江生物、信达生物、时迈药业均研发了相关平台。

然而,作为Probody技术的先驱,Cytomxs的表现却不如人意。

7月6日,Cytomxs宣布,靶向CD166的前抗体ADC药物CX-2009对于三阴乳腺癌患者的二期临床失败。

事实上,不仅是前抗体ADC,前抗体单抗的表现也不如人意。

在今年ESMO大会上,百时美施贵宝公布了CTLA-4前抗体单药及联合PD-1治疗晚期实体瘤的一期临床数据,结果显示CTLA-4前抗体单药的治疗效果甚微。

当然了,新兴技术的发展很难一蹴而就,不断失败、不断排除困难才是创新药研发的常态。那么,前抗体技术能够迎来辉煌的未来吗?

/ 07 /

赛诺菲放弃SHP2抑制剂

过去几年,SHP2抑制剂备受关注。

早在2018年,赛诺菲就以5.5亿美金的高价,拿下了还处于临床前的SHP2抑制剂RMC-4630。

赛诺菲引领了SHP2抑制剂的研发热潮,此后阿斯利康、百时美施贵宝纷纷加入竞赛。国内也有诺诚健华、贝达药业等药企投入重兵。

不过,随着SHP2抑制剂临床数据的不断出炉,老大哥赛诺菲开始对当年的重金交易心生悔意。

12月7日,赛诺菲宣布,退货当年重金买下的SHP2抑制剂,将RMC-4630的所有全球权利归还给Revolution。

虽然赛诺菲没有对退货原因做出过多解释,但根据根据RMC-4630最近公布的一些临床数据来看,其能否兑现预期存在一定挑战。

如今,带头大哥的撤退不意味着SHP2抑制剂已经失去未来,但徒添了一丝变数。

/ 08 /

百时美施贵宝偏向性IL-2三期临床失败

IL-2作为一个成熟靶点,第一款药90年代就已上市,抗癌效果不错但一直没有被普及使用,因为副作用大。

这一背景下,改造IL-2成为热门方向,偏向性IL-2一度被寄予厚望。

2018年,百时美施贵宝以高达18.5亿美元的预付款、17.8亿美元的里程碑付款,拿下了偏向性IL-2 激动剂NKTR-214。

国内方面,恒瑞医药、信达生物、君实生物、志道生物、中美福源等药企,均布局了偏向性IL-2。

但是,今年以来,偏向性IL-2水逆连连。

3月14日,百时美施贵宝宣布,NKTR-214联合Opdivo,治疗转移性黑色素瘤的三期临床失败。

鉴于此,百时美施贵宝与Nektar决定终止该临床研究。百时美施贵宝,并非唯一在偏向性IL-2领域失败的药企。

在8月3日,Moderna表示由于早期的临床数据和不断变化的竞争格局,决定停止开发靶向 IL-2 治疗自身免疫性疾病的 mRNA 药物mRNA-6231。

两个月后,赛诺菲在第三季度报告中宣布,由于早期临床数据低于预期,将放弃非α偏向性IL-2候选药物SAR444245的二期临床试验。

不过,赛诺菲也并未完全退出这一领域,而是调整药物剂量后,再开启新的临床方案。

总的来说,多家药企经历失败,给偏向性IL-2的研发蒙上了一层阴影。

/ 09 /

葛兰素史克ADC药物Blenrep三期临床失败

在实体瘤领域,ADC来势汹汹。但在血液瘤领域,ADC似乎有点力不从心。

BCMA靶点是血液瘤领域的必争之地,ADC、CAR-T、双抗三种技术路线同台竞技。其中,BCMA ADC最早上岸,但先发优势没能维持下去。

11月7日,葛兰素史克宣布,BCMA ADC药物Blenrep单药临床失败。

在3期临床试验中,Blenrep组和对照组的中位总生存期,分别为21.2和21.1个月,Blenrep单药并没能展示出更强的效果。

在3期临床试验失败不久后,Blenrep迎来了生命的终点。11月22日,葛兰素史克宣布,已根据美国FDA的要求,启动撤回Blenrep的上市许可。

Blenrep的落寞,似乎也预示了在血液瘤领域,ADC技术遭遇的挑战不小。

/ 10 /

辉瑞哌柏西利一线治疗乳腺癌的三期临床失败

CDK4/6选择性抑制剂的出现,改变了晚期乳腺癌的治疗格局。

作为回报,全球首 个上市的CDK4/6抑制剂哌柏西利赚的盆满钵满。2021年哌柏西利为辉瑞带来了高达54.37 亿美元的销售额。然而,今年哌柏西利却翻了车。

6月4日,在2022年的ASCO大会上,辉瑞公布了其抗乳腺癌CDK4/6抑制剂哌柏西利的三期临床试验数据。

结果显示,在对新诊断的HR+、HER2-的绝经后女性乳腺癌患者90个月随访后,使用哌柏西利联合诺华来曲唑的患者总生存期(OS)中位数为53.9个月,而使用来曲唑加安慰剂组的患者总生存期中位数为51.2个月,这一结果并无统计学意义。

事实上,早在2016年辉瑞就公布了这项临床的部分数据。彼时,哌柏西利达到了无进展生存期这一指标,基于此哌柏西利得以获批上市。

随着这次临床三期试验的失败,在如今竞争激烈的CDK4/6抑制剂领域,哌柏西利的优势已然不在。

但对于CDK4/6抑制剂领域多后来者来说,或许意味着将有机会抢占哌柏西利的市场份额。

关键词: 肿瘤领域 创新药研发

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