继CE-磷苯妥 英钠获批后，帕拉德福韦报产，新通药物站稳科创板再添定心丸

5月16日，西安葛蓝新通制药有限公司递交的「甲磺酸帕拉德福韦片」1类新药上市申请获CDE受理。

帕拉德福韦是利用HepDirectTM前药技术开发的一款阿德福韦酯中间体阿德福韦（PMEA）的前药，用于治疗慢性乙型肝炎。HepDirectTM前药技术采用一种化学修饰的方法，灭活药物的生物特性，直至其到达肝 脏，被肝 脏的特异性酶（P450）识别并切断，使活性药物浓集于肝 脏。帕拉德福韦抗病毒效率高，抗耐药性更强，同时解决了阿德福韦酯肾毒 性大的问题。

帕拉德福韦治疗慢性乙型肝炎的安全性和耐受性良好。在美国、新加坡、韩国和我国台湾地区的21个临床试验中心完成2期临床试验显示：帕拉德福韦的疗效是阿德福韦酯的近3倍，且对拉米夫定和恩替卡韦耐药的患者应答率高。而且，试验中未发现慢性乙肝感染相应表现以外的肝功能异常。

(资料图)

帕拉德福韦是国内创新药中首 个进入3期临床的在研乙肝新药，据第七届“中国医药创新与投资大会临床数据全球首 发专场”上公布帕拉德福韦VS替诺福韦（TDF）治疗慢性乙肝的前48周核心试验结果显示：用药48周后，试验组患者的血清HBV DNA病毒完全抑制率非劣效于对照组，达到主要疗效终点。HBeAg阳性人群和阴性人群，在以乙肝治疗史、肝硬化情况、用药依从性、基线HBV DNA病毒载量、年龄及性别为变量的亚组分析中，试验组与对照组趋势一致。谷丙转氨酶（ALT）复常率及HBeAg转阴率和血清学转换率两组间无显著差异。

安全性方面，试验组与药物相关的不良事件显著优于对照组，对肾 脏和骨骼的影响均优于对照组，而且长期用药对血脂影响低。

此次，帕拉德福韦的上市申请获CDE受理距离其在国内获批上市又近一步。值得一提的是，帕拉德福韦是新通药物申报上市的首 个创新药（西安葛蓝新通制药有限公司是西安新通药物研究股份有限公司（新通药物）的全资子公司），其能否顺利通过监管批准对新通药物来说至关重要。

首 款产品CE-磷苯妥 英钠注射液已获批

新通药物是一家专注药物研发超过20年的高新技术企业，现聚焦于慢性乙肝、肝癌、癫痫等重大疾病领域，致力于研发具有自主知识产权、安全有效、以临床价值为导向的创新药物。

2021年12月，新通药物选择科创板第五套上市标准（预计市值不低于人民币40亿元，主要业务或产品需经国家有关部门批准，市场空间大，目前已取得阶段性成果。医药行业企业需至少有一项核心产品获准开展二期临床试验，其它符合科创板定位的企业需具备明显的技术优势并满足相应条件）提交IPO申请。历经两轮问询，2022年12月12日首次上会被暂缓审议，2023年1月12日第二次上会获得通过。

虽然上市，但新通药物能否站稳科创板，还要看其上市后第四年实现“扭亏为盈”。在招股书中，新通药物表示，公司核心产品无法获得上市批准，并且其他在研产品临床试验进展不及预期，新通药物可能触发《科创板股票上市规则》第12.4.3条的规定，即公司的主要产品研发失败或者未能取得药品上市批准，且公司无其他业务或者产品符合《科创板股票上市规则》第2.1.2条第五项规定要求，则亦可能导致公司触发退市条件。

目前，新通药物首 款产品CE-磷苯妥 英钠注射液已于2023年3月在国内获批，成为国内首 个获批用于预防和治疗神经外科围手术期和手术中引起的癫痫发作的标准治疗药物。该药是新通药物从Sedor公司引进的产品，是磷苯妥 英钠注射液的改良型药物。

为了加速CE-磷苯妥 英钠注射液的商业化进程，2023年3月，新通药物与步长制药全资子公司山东步长医药销售有限公司（步长医药）签署销售代理协议，约定步长医药为磷苯妥 英钠注射用浓溶液在中国区域的独家经营销售代理商。步长医药深耕神经系统销售，拥有成熟的营销团队和良好的市场基础，据悉神经系统药物营收已超20亿元。

围手术期癫痫发作在开颅手术后很常见，此前神经外科手术中往往超说明书使用常见抗癫痫药物，CE-磷苯妥 英钠注射液的获批将填补该领域的空白。不过CE-磷苯妥 英钠注射液市场前景还充满不确定性，目前超适应症用药的注射用丙戊酸钠占据较高市场份额，而且注射用丙戊酸钠还被纳入国家集中采购。

乙肝领域竞争激烈，帕拉德福韦并非原创，且安全性待考量

据公司招股书，除了CE-磷苯妥 英钠注射液，新通药物还拥有8款在研药物。上述申报上市的甲磺酸帕拉德福韦片是新通药物的核心在研产品，是新通药物依托肝靶向创新药物研发平台研发的，治疗慢性乙肝的1类创新药。

不过，甲磺酸帕拉德福韦片并不是新通药物的“原创”。HepDirect技术及肝病相关产品专利最初由Metabasis Therapeutics,Inc.（MT公司）公司开发并持有。2009年因金融危机MT公司陷入财务危机，所有在研项目暂停推进。2010年，MT公司所有项目及资产被Ligand Pharmaceuticals Incorporated（LGND公司）收购。2011年，LGND公司将HepDirect专利技术及甲磺酸帕拉德福韦片、注射用MB07133中国（含港澳台地区）权益，授权给凯华药物。2011年，凯华药物与新通药物合作推动甲磺酸帕拉德福韦片及注射用MB07133的研究。2015年，凯华药物被新通药物全资收购。至此，新通药物成功引进HepDirect专有技术、甲磺酸帕拉德福韦片及注射用MB07133。

目前，虽然甲磺酸帕拉德福韦片已在国内申请上市，但能否顺利通过监管批准还不可知。值得一提的是，帕拉德福韦的安全性还有待考量。在MT公司尚处于甲磺酸帕拉德福韦片项目研发期间，其年报披露为期24个月的大鼠和小鼠口服“帕拉德福韦”致癌性研究数据显示，在接受最高测试剂量水平的动物中，大鼠、小鼠患肿瘤的发生率增加。

而且，即使甲磺酸帕拉德福韦片顺利获批上市，也将面临激烈的市场竞争。据悉，目前国内已有4款核苷（酸）类乙肝一线治疗药物获批上市，其中乙肝治疗药物一线推荐药品中已有恩替卡韦片、替诺福韦片和富马酸丙酚替诺福韦片被纳入集中采购。

帕拉德福韦外，新通药物还持有两款在研乙肝药物

此外，新通药物还有2款在研乙肝新药，即富马酸海普诺福韦片和XTYW001。

01 富马酸海普诺福韦片

富马酸海普诺福韦片是新通药物利用引进的 HepDirect 技术，并结合自有技术平台独立完成选题立项、临床前研究、注册申报的一款创新药。海普诺福韦是替诺福韦前药，临床前动物试验表明其能够靶向性地将药物活性成分投放进入肝 脏，实现减毒增效。大鼠动物模型中，海普诺福韦位于肝肾浓度是替诺福韦的13.4倍，表现出更强效与更持久的抗病毒作用。此外，从药物研发设计方面，海普诺福韦能够显著改善动物的骨骼安全系数和肾功能。已公布地1a期临床试验药代动力学研究结果显示，海普诺福韦的半衰期是替诺福韦的5倍，有潜在的长效性。目前，该药治疗慢性乙肝地1c/2b期临床试验正在进行中。

02 XTYW001

XTYW001是新通药物独立自主研发地一款新药，是HBV核衣壳蛋白装配抑制剂，具有抑制病毒生命周期的早期和晚期步骤的双重作用机制的创新药物。与核苷酸类药物联合，XTYW001可以对抑制病毒复制起到很好的协同作用，有望实现更高的乙肝功能治愈率。2022年11月， XTYW001在国内获批临床。

除了上述药物，新通药物研发管线产品布局还包括引进的MB07133，以及依托独立自主研发体系开发地多靶点激酶抑制剂、高选择性JAK3抑制剂、口服PD-L1小分子抑制剂。其中MB07133 是基于肝靶向创新药物研发平台HepDirect 研发的阿糖胞苷前药，被开发用于治疗晚期原发性肝癌，目前已处于2期临床。

不过需要指出的是，新通药物研发管线中授权引进的甲磺酸帕拉德福韦片、富马酸海普诺福韦片和MB07133将面临专利到期问题，据悉甲磺酸帕拉德福韦片、富马酸海普诺福韦片的化合物结构的中国专利已于2020年3月到期，MB07133的化合物结构专利将于2023年10月到期。照目前进度，这三款药物即使未来顺利上市，其化合物相关专利保护期限也已经到期，若有潜在仿制药上市未来商业化前景将深受影响。

总 结

无论是自主研发还是授权引进，只要产品能顺利商业化，给企业带来营收，这都将有利于企业的良续发展。照目前进度来看，新通药物研发管线进展还算顺利，不过其上市后四年能否扭亏为盈还不好说，能否站稳科创板很大程度上还要看CE-磷苯妥 英钠和帕拉德福韦能创造多大的商业价值。