肥胖作为一个全球问题，目前全世界肥胖率大约为38%。根据中国疾控中心5年发布一次的《中国居民营养与慢性病状况报告》2020版数据，我国成人的肥胖率为16.4%；6-17岁、6岁以下儿童超重/肥胖率分别达到19%和10.4%。因此，对于超重和肥胖患者的体重控制成为迫切的临床需求。
GLP-1（胰高血糖素样肽1）药物在减重领域的探索一直备受市场期待。GLP-1是一种多肽 类激素，主要由肠道L细胞分泌。其受体GLP-1R在胰 腺中主要表达在胰岛β细胞中，此外还广泛表达在胃、小肠、心脏等组织，结合GLP-1被激活后，能够刺激胰岛素的分泌，抑制胰高血糖素的分泌，从而促进葡萄糖的代谢，降低血糖；此外，激活GLP-1R还能够延缓胃排空并抑制食欲。因此，GLP-1R激动剂（GLP-1RA）被广泛用于2型糖尿病及肥胖的治疗过程中。
GLP-1分泌关系图
(资料图片)
来源：Wikipedia
近期以来，围绕GLP-1的减肥药物好消息不断。礼来、诺和诺德、勃林格殷格翰、辉瑞、信达接连公布最新研究进展，减重市场硝烟四起。
礼来&诺和诺德
你追我赶，交战已久
在GLP-1赛道，礼来和诺和诺德两家公司交战已久，均有多款药物获批。但在减重领域，目前仅有诺和诺德的两款GLP-1产品获批，分别是利拉鲁肽和司美格鲁肽。其中利拉鲁肽是第一代GLP-1减肥药，于2014年获FDA批准减肥适应症，需每天注射一次。司美格鲁肽是第二代GLP-1减肥药，也是目前广受欢迎的减肥产品，只需每周给药一次，减重效果也更强。临床研究显示，在每周1次皮下注射司美格鲁肽治疗12周后，2.4mg剂量组肥胖或超重患者的平均体重减轻6%左右；68周时减重17~18%。2021年，司美格鲁肽的减肥适应症获FDA批准上市，市场放量迅速。据诺和诺德财报，2022年司美格鲁肽的全球销售额为109亿美元。
不过司美格鲁肽很快迎来了劲敌——礼来的Tirzepatide，这是一款GIPR/GLP-1R双重激动剂。GIP（葡萄糖依赖性促胰岛素多肽）也是一种肠道分泌的激素，可减少摄食量并增加能量消耗，因此可减轻体重。Tirzepatide通过抑制胰高血糖素的分泌和以葡萄糖依赖的方式，增加胰岛素分泌，延缓胃排空，可对葡萄糖水平和体重产生更大影响。2022年5月，Tirzepatide获FDA批准上市，用于成人2型糖尿病的治疗。同年10月份，FDA授予Tirzepatide用于成人肥胖的快速通道指定。
在减重方面，在与司美格鲁肽的头对头试验中，Tirzepatide三个不同剂量组（5mg、10mg、15mg）的患者，体重分别下降了8.5%、11%、13.1%，而对照组司美格鲁肽的患者体重仅下降了6.7%，Tirzepatide完胜。
在市场表现方面，Tirzepatide在2022年上市后不到9个月的时间销售额达4.83亿美元。2023年第一季度，Tirzepatide的销售额已达5.68亿美元，放量速度远超司美格鲁肽。
另外，礼来还布局了GIPR/GLP-1R/GCGR三重激动剂LY3437943，目前该药已处于II期临床阶段。
面对礼来的强势攻击，诺和诺德于近日放了大招。5月22日，诺和诺德公布了口服版司美格鲁肽用于减重的III期临床试验OASIS 1的结果。
OASIS 1是一项为期68周的疗效和安全性试验，共纳入667例患有肥胖/超重并伴有至少一种合并症的成年人，患者随机分为两组，分别为口服司美格鲁肽50mg剂量组和安慰剂组。
结果显示，口服司美格鲁肽在第68周时具有统计学意义和更好的体重减轻，达到了其主要终点。平均基线体重为105.4公斤，治疗组在68周实现了17.4%的减重效果，而安慰剂组则为1.8%；此外，89.2%的口服司美格鲁肽组患者在68周时体重减轻≥5%，而安慰剂组仅24.5%。
尽管口服版司美格鲁肽的疗效十分令人满意。不过与Tirzepatide相比，仍有差距。根据礼来此前公布的数据，Tirzepatide 72周减重22.5%，与口服版司美格鲁肽相比，绝 对值高了5.1%，按105kg的基线估算，口服版本司美格鲁肽和Tirzepatide减肥差距达到11斤。
患者是选择每周注射一次，多掉11斤肉；还是不用打针，只需要每日口服药物，少减掉11斤肉，仍需要市场给出答案。
在口服GLP-1RA领域，礼来紧随其后。同样在5月22日，礼来宣布，其口服GLP-1RA药物Orforglipron（LY3502970）进入III期临床试验，旨在评估每日1次口服 Orforglipron用于治疗伴有体重相关合并症的成人肥胖或超重患者的疗效和安全性。
在礼来和诺和诺德你追我赶、两强相争的情况下，也吸引了越来越多的药企关注这一领域。
群雄逐鹿，只为分一杯羹
还是在5月22日，辉瑞的GLP-1受体激动剂Danuglipron也有了新进展。Danuglipron是辉瑞开发的一款口服小分子GLP-1RA。具有多种潜在优点，能够实现血糖和体重的有效控制、耐受性良好、口服剂型方便使用、生物利用度高等。其IIb期临床数据于5月22日发表在JAMA期刊上。
研究共纳入411例2型糖尿病患者，分成5个剂量组：2.5mg、10mg、40mg、80mg、120mg，均为每天两次，以及安慰剂组。经过16周治疗，相对于安慰剂组，80mg、120mg剂量组的Hb1Ac分别下降0.94%、1.16%，体重分别降低2.04kg和4.17kg。耐受性总体良好，但有相当部分患者因为副作用停止给药。
辉瑞公司同时还在开发另一款口服GLP-1R激动剂PF-07081532，在Danuglipron基础上优化的PF-07081532具有更长的半衰期，支持每日一次口服使用。
除辉瑞外，5月10日，勃林格殷格翰（BI）和Zealand Pharma共同宣布了其减肥候选药物BI 456906的临床II研究数据。BI 456906是一款新型GCGR/GLP-1R双重激动剂，旨在通过将 GLP-1受体活性引入胰高血糖素氨基酸序列，来同时激活胰高血糖素受体和 GLP-1受体。
研究显示，BI 456906在针对非2型糖尿病肥胖或超重人群的临床II期剂量探索试验中达到了主要终点，注射维持剂量46周后，受试者体重减轻了14.9%。更多数据显示，维持注射剂量，受试者体重减轻的幅度会更大。相关数据将会在美国糖尿病协会第83届科学会议上公布。
同台竞技，谁是最强减肥药？
据《2022年药品市场生命周期研究之GLP-1RA篇》报告预测，2022年到2030年，中国GLP-1RA市场规模将从56亿元增长至158亿元，复合增速14%。巨大的市场潜力吸引了国内众多药企入局GLP-1减肥药领域。
5月11日，信达宣布，其与礼来共同推进的玛仕度肽（Mazdutide），在中国肥胖受试者中开展的II期临床研究达到主要研究终点。玛仕度肽是一款胃泌酸调节素创新化合物（OXM3），允许每周给药一次。其作用是通过GLP-1R和GCGR的结合和激活介导的，与OXM具有相似作用机制，可以改善葡萄糖耐量并减轻体重。
在Ib期临床研究中，玛仕度肽滴定至9mg用药12周后，体重降幅可达11.7%，并具有良好的安全性特征。在此次公布的II期研究中，玛仕度肽9mg在中国肥胖受试者中的减重疗效优于安慰剂。治疗24周后，玛仕度肽9mg组体重较基线的平均百分比变化与安慰剂组的差值达-15.4%（P<0.0001）；体重较基线的平均变化与安慰剂组差值为-14.7 kg（P<0.0001）；同时，玛仕度肽9mg组分别有81.7%、65.0%、31.7%和21.7%的受试者体重较基线下降至少5%、10%、15%和20%，而安慰剂组无受试者体重降幅达到5%及以上。
信达表示，预计在2023年末至2024年初将提交玛仕度肽上市申请，后续还将启动9mg方案的III期临床研究。不同剂量方案，将为中国肥胖症群体提供更个性化、更适用的治疗方案。
除信达外，国内在这一领域走在前头的还有华东医药。2022年7月，华东医药申报的利拉鲁肽注射液用于肥胖或超重适应症的上市许可申请获得受理；另外还布局了司美格鲁肽，并率先对诺和诺德发起专利挑战。除华东医药外，国内布局利拉鲁肽注射液仿制药的厂家还有江苏万邦生化、爱美客等；布局司美格鲁肽的有九源基因等。创新药方面，仁会生物的贝那鲁肽注射液针对肥胖适应症已提出上市申请；恒瑞医药的诺利糖肽处于II期临床。围绕GLP-1口服药物布局的还有信立泰、锐格医药等。
从2005年，阿斯利康的艾塞那肽首次获批用于治疗2型糖尿病，开启了GLP-1药物新纪元。此后随着研究深入，研究者们发现GLP-1除了调节血糖外，还有减重、心血管保护等作用，一些玩家甚至开始将GLP-1RA的适应症拓展至非酒精性脂肪肝、帕金森病等神经退行性疾病领域。如今，GLP-1药物市场规模高达千亿美金，其火爆已席卷全球，在这场肥胖症战役中，先发优势似乎显得不是那么重要，而只有那些兼顾依从性和疗效的产品才能夺得战略至高点。随着药物的发展，双靶点、多靶点、长效制剂、口服制剂将成为未来开发的主流。不过从目前的迭代频率来看，谁是最强减肥药的悬念，或将一直存在。
参考信息
1.黄世杰.利拉鲁肽用于减肥的Ⅲ期临床试验获得阳性结果[J].国际药学研究杂志,2014,41(4):428-428.
2.Novo Nordisk A/S: Oral semaglutide 50 mg achieved 15.1% weight loss (17.4% if all people adhered to treatment) in adults with obesity or overweight in the OASIS 1 trial. Novo Nordisk Company Announcement. 22. 05. 2023.
3.Weight loss field expands as Pfizer"s oral GLP-1 gathers comparisons to Novo"s Wegovy in PhII data. Retrieved May 23, 2023, from https://endpts.com/pfizers-oral-glp-1-shows-weight-loss-potential-in-new-phii-data/.
4.http://cn.innoventbio.com/#/news/485.
5.https://www.boehringer-ingelheim.com/bi-456909-glp1/gcgr-agonist-0.
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