还记得曾经火遍社交网络的“冰桶挑战”吗？意在引起人们对罕见病肌萎缩性侧索硬化症（ALS，也称“渐冻人症”）这种疾病的关注。参与者要将一桶冰水从自己头上倒下，并将过程拍成视频上传至社交网络。
(资料图)
过往ALS一直都被外界所忽视。著名物理学家斯蒂芬•霍金及前美国棒球明星卢•贾里格（在美国，此症一直以他而命名）都是ALS患者。
肌萎缩侧索硬化
肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）主要症状为四肢和躯干肌肉表现进行性加重的肌肉无力和萎缩，逐渐失去运动功能，像被“冻住”一般。
这是一种病因未明、主要累及大脑皮质、脑干和脊髓运动神经元的神经系统变性疾病。ALS属于罕见病，发病率约为10万分之2到10万分之5，被世界卫生组织列为与艾滋病、癌症等并列的5大绝症之一。中国大约有20万左右的患者，且这个数字还在逐年递增。
Pegcetacoplan“折戟”
Apellis Pharmaceuticals，Inc.（Nasdaq：APLS）在24号宣布，研究Pegcetacoplan治疗肌萎缩侧索硬化症（ALS）的2期MERIDIAN研究在第52周未达到其功能和生存综合评估（CAFS）等级评分的主要终点。该研究也未达到关键的次要疗效终点。此外，Pegcetacoplan在研究中耐受性良好，数据与既定的安全性一致。
也就是说，安全性没有问题，问题出在了疗效上。
为什么会这样呢？很大程度的原因在于ALS发病原因未知，没有明确的靶点，对新药的开发造成了很大的困难。各个公司也是进行了多种尝试，摸着石头过河。正是由于这种不确定性，造成了研发过程屡屡受挫，大量公司的研发也因此陷入僵局。
基于上述临床结果，Apellis和Sobi计划停止开发用于ALS的全身性治疗的Pegcetacoplan。这一决定并不意外，因为今年4月，根据独立数据监测委员会的建议，Apellis和Sobi就停止了研究开放标签部分的治疗。
这次临床试验用药Pegcetacoplan并非籍籍无名之辈。它是一种靶向C3疗法，旨在调节补体级联的过度激活，补体级联是人体免疫系统的一部分，可降低许多严重疾病的发作和进展。
今年2月，该药物以商品名Syfovre创造了历史。FDA批准Apellis补体C3环肽抑制剂Pegcetagoplan上市，用于治疗继发于年龄相关性黄斑变性（AMD）的地图样萎缩（GA），这是首 款针对该适应症的上市药物。地理萎缩是年龄相关性黄斑变性的晚期阶段，是导致失明的主要原因之一。
5月4日，Apellis Pharmaceuticals报告其2023年第一季度财务业绩。其中SYFOVRE™ (Pegcetacoplan injection) 和EMPAVELI®（Pegcetacoplan）在美国的产品净收入分别为1840万美元和2040万美元。
不到三个月时间能收获如此高的销售业绩，不可谓不优秀。但面对未知的ALS领域，该药物还是不幸折戟。
Apellis表示计划对数据进行彻底分析，以深入了解试验结果，并在未来的医学会议上介绍研究结果。Apellis首席开发官Jeffrey Eisele在一份声明中表示，该公司希望MERIDIAN研究产生的数据“将继续支持ALS的未来研究和开发。
已有手段非常有限
患者急需新型治疗方式
ALS患者的治疗选择非常有限。FDA分别于上世纪90年代和2017年批准了两款ALS治疗药物利鲁唑（Riluzole）和依达拉奉（Edaravone），后于2022年9月批准了Relyvrio。
数据来源：药渡数据
利鲁唑（Riluzole）
利鲁唑（Riluzole）是赛诺菲公司开发的药物，1996年美国FDA批准上市，是第一个获美国FDA和欧盟批准用于治疗ALS的药物。它的主要作用是抑制多种受体和离子通道介导的谷氨酸突触传导和神经元超兴奋性，提高神经营养因子的表达量，保护神经元免受兴奋毒 性损伤，保护神经元的存活，从而可以改善ALS患者的生活质量。
依达拉奉（Edaravone）
依达拉奉（Edaravone）是一种自由基清除剂，由2001年日本田边三菱制药公司研制上市，治疗脑卒中。研究认为，依达拉奉可清除自由基并防止脑细胞（血管内皮细胞/神经细胞）出现氧化损伤，从而延缓ALS的疾病进展。该药用于治疗ALS适应症在日本（2015年）以商品名Radicut获准上市，在美国（2017年）和加拿大（2020年）以商品名Radicava获准上市。
2022年9月，Amylyx公司的Relyvrio（苯丁酸钠和牛磺酸二醇口服固定剂量配方）获得了FDA的批准， Relyvrio是两种药物苯丁酸钠（Sodium Phenylbutrate）和牛磺酸二醇（Taurursodiol）的复方制剂。苯丁酸钠是一种组蛋白脱乙酰酶抑制剂，牛磺酸二醇与线粒体凋亡抑制有关。相较于安慰剂，Relyvrio治疗使中位生存期延长了6.5个月。Relyvrio已在美国和加拿大获得对ALS治疗授权。
在过去两年中，来自Biogen、Cytokinetics、Alexion Pharmaceuticals和Biohaven等公司的ALS药物都遇到了临床障碍。其中，Biogen的药物临床效果虽然未达预期，但因为显著降低了ALS生物标识物数量，因此获得了FDA的加速审批。
4月25日，Biogen/lonis联合宣布FDA已同意加速批准用于治疗超氧化物歧化酶1(SOD1)突变所致肌萎缩侧索硬化（ALS）的反义寡核苷酸疗法Tofersen，这是首 款针对ALS的基因靶向疗法。接受Tofersen治疗的患者人群在临床肌萎缩侧索硬化功能评定量表（ALSFRS-R）相较基线下降较少，不具有统计学意义。但在生物标志物研究中，Tofersen可显著降低患者体内SOD1蛋白水平，且降低了与神经轴突损伤相关的神经丝轻链（NfL）的水平。NfL是神经退行性标志物，可作为神经退行性疾病的替代终点。因此，Biogen基于Tofersen能够显著降低NfL水平，向FDA提出加速批准的申请。
面对ALS这座大山
走到三期却失败的尝试
间充质干细胞（MSC）-NTF细胞疗法（NurOwn）
间充质干细胞（MSC）-NTF细胞疗法（NurOwn）是首 个通过随机安慰剂对照关键试验评估的ALS细胞治疗方案。从患者自己的骨髓中收集成体干细胞，进行扩增和体外操作以分泌NTFs。随后，通过鞘内注射将细胞移植回患者体内。2020年11月17日，Brainstorm公司宣布，在研干细胞产品NurOwn®治疗渐冻人症的3期临床试验中，显示未能达到主要终点指标和关键次要终点。值得一提的是，NurOwn®在病情较轻的患者组中产生了具有临床意义的作用，会使病情较轻的患者受益。
Aldesleukin
Aldesleukin，癌症免疫治疗“老兵”，是一种重组人IL-2，与内源性IL-2具有本质上相似的药理学特性。低剂量IL-2可增强自身炎症条件下的调节性T（Treg）细胞功能，而神经炎症是ALS的一个关键致病特征。采用嵌入式实验药物方法的2/3期临床试验（MIROCALS，NCT02059759）正在进行，用于评估低剂量Aldesleukin在36例ALS患者中的作用。该试验涉及220名参与者，为期18个月。该试验的结果目前正在分析中。
Ravulizumab
Ravulizumab是一种人源化抗C5抗体，用于治疗ALS和其他罕见疾病。它是一种末端补体抑制剂，特异性地与C5补体蛋白结合，具有高亲和力，从而抑制其切割成C5a和C5b，防止末端膜攻击复合体C5b9的生成和促炎C5a片段的产生。进行了3期CHAMPION-ALS试验（NCT04248465），以评估Rravulizumab治疗ALS的疗效和安全性。在完成预先确定的中期分析后，由于缺乏疗效，于2021年8月停止了这项试验。
Verdiperstat
靶向神经炎症的Verdiperstat是由Biohaven制药开发的一种口服的髓过氧化物酶（MPO）小分子抑制剂。MPO可促进在大脑中氧化应激和炎症反应，抑制MPO可缓解与神经炎症相关的病理表征。2021年9月27日，Biohaven公布了一项Verdiperstat 治疗多系统萎缩症（MSA）3期研究的分析结果。无论是预先指定的主要疗效指标，亦或是关键的次要疗效指标上，Verdiperstat均未与安慰剂达到统计学显著差异。安全性数据的初步分析与此前的总体情况一致。
除上述ALS治疗药物外，临床前研究表明还有包括QRA-244（Kv7离子通道开放剂）、M102（多巴胺受体激动剂）、COYA-201（Treg细胞源性的外泌制备物）对ALS具有潜在的治疗作用。
总 结
近几年有效ALS药物的市场份额呈逐年增长的趋势。根据Grand View Research的一份新报告，2018年全球ALS治疗市场规模约为5.4亿美元，预计到2026年将达到8.9亿美元，2019-2026期间复合年增长率将为5.8%。
新药研发从来都不是一件易事，尤其是对ALS这种发病机理不明的疾病来说。长期以来，神经退行性疾病的治疗和缓解药物都非常有限，且效果难以让人满意，而该领域的新药研发同样是令制药行业屡屡受挫。但医药公司在这条赛道上，不断向上进行着攀登，尤其是今年还迎来了第3款获批治疗ALS的药物Relyvrio，都预示着在治疗ALS上又向前跨进了一大步。在这里，我们也许需要对这些“失败者”唱一首赞歌，感谢他们不懈的努力。
ALS或许只是一个开始，随着药企和监管机构的更多介入，可以期待未来将会有更多的神经退行性疾病受到大众关注，这类患者也能获得更多更有效更安全的治疗。
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