继拜耳可泮利塞获批以来，国内PI3K抑制剂再迎新进展，正大天晴TQ-B3525拟纳入优先审评

5月25日，据CDE官网，正大天晴1类新药「TQ-B3525片」的上市申请拟纳入优先审评，拟用于治疗既往接受过至少两种系统性治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）患者。

(资料图)

TQ-B3525是正大天晴开发的一款新型磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）α/δ双重抑制剂，通过抑制PI3K蛋白的表达，降低AKT蛋白磷酸化水平，从而诱导细胞凋亡，抑制恶性肿瘤细胞的增殖。

TQ-B3525选择性抑制PI3Kδ和PI3Kα亚基，可克服单独抑制PI3Kδ导致PI3Kα活性上调而引起的耐药问题。早期临床研究数据证实TQ-B3525片在复发/难治性滤泡性淋巴瘤等晚期恶性肿瘤中疗效突出。

1期临床试验的结果显示：TQ-B3525在中国晚期恶性肿瘤患者中耐受性良好，在复发或难治性淋巴瘤患者的中有高抗肿瘤活性。

2021年7月，TQ-B3525被CDE纳入突破性治疗品种，用于既往至少二线治疗失败的复发/难治滤泡性淋巴瘤治疗。

5月22日，中国生物制药宣布TQ-B3525治疗既往接受过至少二线系统性治疗的复发或难治性滤泡性淋巴瘤（FL）的2期关键注册临床试验达到主要终点。

滤泡性淋巴瘤（FL）是第二常见的非霍奇金淋巴瘤（NHL），我国FL在NHL占比的8.1%-23.5%，其中约80%患者确诊时已处于晚期（III/IV期）。FL虽归类为惰性淋巴瘤，但绝大多数患者将多次复发进展并伴有侵袭性疾病，可能导致患者在1~2年内死亡。目前FL是一类不可治愈性疾病，在中国复发/难治性滤泡性淋巴瘤的治疗选择有限，存在未被满足的临床需求。

此次TQ-B3525被CDE拟纳入优先审评，将加速其在国内的获批上市，期待其未来可以早日获批，造福FL患者。

关于PI3K及其抑制剂研究进展

PI3K，即磷脂酰肌醇3-激酶，是一种胞内脂质磷酸激酶，由p85调节亚基、p55调节亚基和p110催化亚基组成。根据结构和底物的不同，PI3K可分为I型、Ⅱ型和Ⅲ型，其中I型PI3K是由PI3K催化亚基和调控亚基组成的异二聚体，是目前研究最深入、最广泛的亚型，与肿瘤的关系也最为密切。

根据催化亚基的不同，I型PI3K又可细分为IA和IB两型。IA型PI3K的催化亚基包括p110α、p110β、p110δ三个蛋白，IB型PI3K的催化亚基只有p110γ。IA型PI3K与肿瘤的发生发展密切相关，其中编译PI3Kα的基因PIK3CA是肿瘤中最常见的突变，PIK3CA突变后在异常激活PI3Kα的同时，还能抑制抑癌基因PTEN的表达，因此PI3Kα成为抗癌药物研发中极为重要的靶点。不同催化亚基的PI3K表达不同，其中PI3Kα、PI3Kβ在多种细胞中表达，PI3Kδ、PI3Kγ只在免疫系统中表达。

PI3K是PI3K/AKT/mTOR信号通路中的关键调节激酶，参与调控细胞的增殖、分化、凋亡以及血管生成过程，其异常激活与多种肿瘤的发生发展密切相关。目前，全球已批准7款PI3K抑制剂（详见下表），其中Ukoniq于2021年6月被FDA加速批准用于治疗边缘区淋巴瘤（MZL）和FL，但2022年6月，因担忧安全性问题，FDA最终决定撤回Ukoniq的上市批准，原因在于该疗法可能会导致患者死亡率增加。

适应症上，仅诺华的alpelisib被批准用于治疗实体瘤——接受内分泌疗法单药治疗后病情进展、携带PIK3CA突变、HR+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌。此外，alpelisib还于2022年4月被FDA加速批准(FDA) 用于治疗需要全身治疗的2岁及以上患有PIK3CA相关过度生长谱 (PROS) 严重表现的成人和儿童患者，商品名为 Vijoice。Pharming的Joenja被批准用于治疗12岁及以上患有活化APDS的成人/青少年患者。APDS是一种罕见的原发性免疫缺陷病，由PIK3CD或PIK3R1基因突变引起。

目前，我国NMPA已经批准3款PI3K抑制剂，即拜耳的copanlisib（可泮利塞，2023.05）、石药集团/Verastem公司的duvelisib（度维利塞，2022.03）和璎黎药业/恒瑞医药的林普利塞（2022.11）。这三款药物在国内均被批准用于治疗既往至少经过两次系统治疗的复发或难治性FL患者。

此外，目前全球还有多款在研PI3K抑制剂，如罗氏的Inavolisib（GDC-0077）、Celcuity的gedatolisib、和黄医药的HMPL-689、圣和药业的SHC014748M。

不过，安全性问题一直困扰着PI3K抑制剂研发。其中吉利德的Idelalisib自上市就携带有4项黑框警告，提示存在包括致命性肝 脏问题在内的风险，2016年3月在临床研究中出现感染相关死亡等严重不良事件先后遭到EMA和FDA的警告和调查，随后吉利德终止Idelalisib的所有后续开发计划。2022年，吉利德自愿撤回Idelalisib治疗FL和SLL两个适应症。

此外，拜耳撤回Copanlisib在欧盟治疗MZL的上市申请。Secura Bio撤回Duvelisib部分已获批适应症。TG Therapeutics自愿撤回Umbralisib联合Ublituximab治疗CLL和SLL的补充新药申请，且自愿停止Umbralisib的销售。Incyte公司撤回了Parsaclisib治疗R/R FL、MZL和MCL的NDA。MEI Pharma的PI3K抑制剂新药zandelisib惨遭FDA拒批。

更严重的是，2022年4月，FDA对PI3K抑制剂长久以来的副作用及安全性影响进行了重新审视后，FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）以16票同意，0票反对，1票弃权的结果，同意对PI3K药物的开发审批框架进行重新规划，提出了三个改变：首先，提倡在早期随机试验中通过稳健的剂量探索进行仔细的剂量选择（包括已经批准的药物）；其次，避免将单臂试验作为监管策略，转而采用随机试验；最后，全面收集和分析OS数据，以评估药物对这个“最终安全终点”的影响。