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【世界播资讯】从2023ASCO大会看国内双靶点CAR-T研究进展

2023-06-13 11:32:07 来源:CPHI制药在线

CAR-T细胞疗法已在复发性血液系统肿瘤的治疗中取得了显著的成功。不过,在使用CAR-T治疗的患者中,至少有50%的患者仍会出现复发或进展,主要原因在于CAR-T细胞的有限持久性、功能抑制和抗原逃逸。

有研究发现,在使用CD19 CAR-T治疗的急性淋巴细胞白血病(B-ALL)患者中,30%-95%的复发与细胞表面CD19缺失引起的疾病相关。


【资料图】

因此,研究者们开始探索双靶点CAR-T,即针对两种靶点特异性杀伤肿瘤细胞的CAR-T疗法。

在今年的ASCO会议上,亘喜生物以口头报告的形式在年会上公布了其CAR-T疗法GC012F治疗复发/难治性多发性骨髓瘤(R/R MM)多中心临床研究的长期随访数据。

GC012F是一款基于亘喜生物专有的FasTCAR技术平台开发的B细胞成熟抗原(BCMA)/CD19双靶点自体CAR-T细胞疗法,有望变革性地为癌症和自身免疫疾病治疗带来快速、深入且持久的效果,并具备差异化的安全性优势。

在这项单臂、开放标签、多中心的临床试验中,共入组29例R/R MM患者,中位随访时间为30.7个月,结果显示,患者的客观缓解率(ORR)为93.1%,其中89.6%的患者达到非常好的部分缓解(VGPR)及以上的疗效;82.8%的患者达到严格意义上的完全缓解(sCR)。

另在90%患者都属于高危的前提下, GC012F依然展现出了持久应答的疗效:中位缓解持续时间(mDOR)为37.0个月;中位无进展生存期(mPFS)为38.0个月;34%的患者维持微小残留病灶(MRD)-sCR状态超过12个月,预计这类患者在36个月时的PFS率可达100%。

安全性方面,GC012F在长期随访过程中未发现新的安全性事件。目前,GC012F正在开展多项研究,包括B细胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)、系统性红斑狼疮(SLE)等。

目前,CD19是CAR-T开发中最为成熟的一个靶点,因此,基于CD19开发双靶点CAR-T细胞疗法是最为常见的开发路线。其中,最常见的靶点组合为CD19/CD22。

CD22在大多数B细胞恶性肿瘤细胞表面均有表达。对于CD19/CD22双靶点CAR-T细胞疗法来说,在CD19丢失的情况下,CD19/CD22 CAR-T还可以通过结合CD22来控制肿瘤的进展和复发。目前,国内布局CD19/CD22双靶点CAR-T的企业有优卡迪、驯鹿医疗、合源生物、北恒生物等。

优卡迪

近日,优卡迪公布了串联其CD19/CD22 CAR-T细胞疗法治疗B-ALL的I/II期临床研究结果。研究共纳入219例患者,其中147例接受单纯CD19 CAR-T细胞治疗,51例接受串联CD19/CD22 CAR-T细胞治疗,21例接受序贯CD19/CD22 CAR-T细胞治疗。

结果显示,单纯CD19 CAR-T组、串联CD19/CD22 CAR-T组和序贯CD19/CD22 CAR-T组的CR分别为83.0%、98.0%和95.2%。串联CD19/CD22 CAR-T组临床疗效明显优于单纯CD19 CAR-T组,且与序贯CD19/CD22 CAR-T组疗效相似。高危因素患者CD19/CD22串联组的CR高于单纯CD19组(100.0% vs. 82.4%)。

单纯CD19 CAR-T组、串联CD19/CD22 CAR-T组和序贯CD19/CD22 CAR-T组的2年OS值分别为59.2%、76.3%和77.6%。在未接受同种异体HSCT移植(allo-HSCT)患者中,串联CD19/CD22 CAR-T组的中位OS显著优于单纯CD19 CAR-T组(未达到 vs 23.5个月)。

驯鹿医疗

CT120是由驯鹿医疗研发的全人源CD19/CD22双靶点CAR-T产品。通过采用双靶点设计,能够减少现有 CAR-T疗法中因靶抗原丢失导致的肿瘤细胞逃逸问题,有望为患者带来更好的生存获益。通过采用全人源抗体序列,可以提高CAR-T的体内存续能力。

目前, CT120 已经在国内获批两项临床试验,分别用于 CD19/CD22阳性的复发/难治性B-NHL和复发/难治性B-ALL。在一项研究者发起的临床研究中,4例B-ALL患者在接受CT120治疗后,全部达到CR,未发生任何3级或3级以上的细胞因子释放综合征(CRS)不良反应。

合源生物

HY004是合源生物研发的一款靶向CD19/CD22抗原的CAR-T,在体外利用慢病毒载体对患者自身T细胞进行基因修饰后而制备的细胞制剂,可以直接识别靶细胞表面的CD19和CD22分子,靶向杀伤效果更强,并通过减少肿瘤细胞的抗原逃逸而减少疾病复发和保持疗效持久。

在2022ASH年会上,合源生物公布了HY004在B细胞恶性肿瘤患者中的疗效数据。结果显示,6例R/R B-ALL患者接受了CAR-T细胞回输,ORR高达100%,6例患者均获得了MRD阴性的缓解,且3个月内未观察到严重CRS(≥3级)和任何级别的免疫效应细胞相关神经毒 性(ICANS)。

目前,HY004正在开展治疗成人R/R B-ALL和R/R NHL患者的治疗试验。

CAR-T细胞疗法已成为全球最热门的免疫疗法之一。尽管这些以单一抗原为靶点的CAR-T细胞疗法可以提供高应答率,但是接受这些CAR-T治疗的大部分患者也面临着肿瘤免疫逃逸的问题。抗原丢失或下调是单靶点CAR-T治疗后失败的主要机制。双靶点CAR-T则代表了一种可克服抗原调节并降低后续疾病复发风险的新策略。不过在双靶点CAR-T细胞治疗中,如何实现1+1>2,仍然需要对CAR靶点的选择以及CAR结构进行进一步的优化。

主要参考资料:

1、 Current Status and Perspectives of Dual-Targeting Chimeric Antigen Receptor T-Cell Therapy for the Treatment of Hematological Malignancies. Cancers (Basel).2022 Jul; 14(13): 3230.

2、 Sining Liu et al. (2023). Which one is better for refractory/relapsed acute B-cell lymphoblastic leukemia: Single-target (CD19) or dual-target (tandem or sequential CD19/CD22) CAR T-cell therapy? blood cancer journal.doi:https://doi.org/10.1038/s41408-023-00819-5.

3、 Mackensen A, Müller F, Mougiakakos D, et al. Anti-CD19 CAR T cell therapy for refractory systemic lupus erythematosus. Nat Med 28, 2124-2132 (2022). https://doi.org/10.1038/s41591-022-02017-5 .

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