2011年3月1日生效执行的中国GMP（2010年修订版）对于规范中国制药企业各项业务行为，促进质量体系的提升，以及保证产品质量方面发挥了关键作用，这是毫无疑问的。然而，随着2015年启动的中国药政体制改革的推进和深化，这部10多年之前就开始执行的规范性文件，越来越显得不协调，行业呼吁对其进行修订的呼声也越来越高。
2021年，中国NMPA启动了加入PIC/S组织的工作进程。这项工作的核心要求就是拟加入PIC/S组织的国家或者地区，应该修订本国家或地区的GMP法规或者指南，或者修订具体检查标准，以实现全球对制药企业合规检查的一致性。根据这样的国际和国内综合形势来看，中国GMP（2010年修订版）的修订就显得尤其必要了。
【资料图】
本文将对中国GMP（2010年修订版）中的不足和错误之处进行分析，同时讨论拟修订的内容，希望可以为中国制药同仁提供参考和借鉴。
问题1-中国GMP通则部分条款和附录不协调
例如，中国GMP2010版通则的第二百四十四条内容：改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其他影响药品质量的主要因素时，还应当对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应当包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。
解析：上面条款中不区分具体情况，一律要求变更后对三个批次进行评估的要求是不合适的。因为根据《药品上市后变更管理办法（试行）》和配套的已上市化学/中药/生物制品药学变更技术指导原则，药品注册事项变更分为微小变更、中等变更和重大变更。不是所有变更都需要在变更后进行三个批次评估的。
问题2-中国GMP文件应该增加文件历史和编号
尽管药监局检查制药企业时，都要求制药企业建立完善的文件体系，但是我们无奈地看到，中国国家药监局自身法规文件体系的不完善，是显而易见的。
在2011年3月1日发布2010版GMP时，附录1-附录5的编号还是清晰的，后来的相关附录编号就很难搞清了，不利于法规学习和普及。
建议参考EMA和ICH文件体系，对于中国GMP通则每个章节都建立文件起草和修订历史，同时对于中国GMP所有附录文件，也建立编号和文件历史介绍信息。同时，考虑到NMPA下属的CFDI发布了很多技术指南，也应该对这些技术指南进行统一格式和编号梳理工作。
问题3-部分附录的技术内容错误，应该修订
例如，2015年12月1日生效的GMP附录《计算机化系统》的部分内容是错误的。
第一条 本附录适用于在药品生产质量管理过程中应用的计算机化系统。计算机化系统由一系列硬件和软件组成，以满足特定的功能。
分析：上面这条中的后半句是错误的。因为计算机系统只包括硬件（含固件）和软件，而计算机化系统不仅包括硬件和软件，还需要涵盖支持这个系统运行的环境、各类规程和人员。详细情况参见下图：
基于上面的分析，国家局2020年7月1日发布的《药品记录与数据管理要求（试行）》中的部分条款也是不合适的，需要修订。
问题4-部分附录的某些条款需要和其他法规修订保持协调一致
例如，2020年修订的GMP附录《生物制品》中，对于生物制品定义描述如下：
第五十二条 使用二类以上病原体进行生产时，对产生的污物和可疑污染物品应当在原位消毒，完全灭活后方可移出工作区。
分析：上面条款提到的二类以上病原体概念，和中国旧的病原微生物分类保持一致。然而，旧的《人间传染的病原微生物目录》明显和WHO分类不一致，已经提出修订。在《人间传染的病原微生物目录》修订意见中提到：在2006版《人间传染的病原微生物名录》中将人间传染的病原微生物按危害程度由高到低分为四类：第一类、第二类、第三类和第四类；而2021年12月31日国家卫健委发布《人间传染的病原微生物目录》（征求意见稿），拟将病原微生物分类与世界卫生组织发布的《实验室生物安全手册》（第三版）分类接轨，按危害程度由高到低分为第四类、第三类、第二类、第一类。
问题5-中国GMP附录1无菌药品的部分条款描述偏机械，限制企业合理选择
例如，中国GMP（2010年修订版）附录1无菌药品的第十三条提到，采用最终灭菌工艺生产的产品推荐级别如下表：
分析：根据上面这个图表，如果一个无菌制药企业采用最终灭菌工艺生产的产品，而这个药品如果评估属于高污染风险产品，核心区域洁净级别只能选：C级背景下的局部A级。而现实情况是，如果这个企业采用的C-RABS技术或者采用了isolator技术，企业完全可以选择D级背景下的A级来组织生产。
比较而言，欧盟GMP附录1（2022版）规定就合理了（参见下表）：
同样的问题，在针对无菌工艺生产的无菌药品时，中国现行版GMP附录1规定也是不合理的。分别参见下面图表：
下表是EU GMP附录1（2020版）要求：
分析：和上面情况类似。对于采用无菌工艺生产无菌药品的企业，中国GMP附录1的图表规定的不合理，限制过死。而EU GMP附录1（2022版）在图表中只描述哪些情况采用A级区域；至于这些A级区域配套采用的背景区域级别，在相关条款里面详细描述，并反复强调企业采用QRM评估的思维和权力。这样一来，企业可以更好的根据自己的实际情况来选择合适的背景级别。
问题6-中国GMP体系应该和已经实施的MAH管理体系保持一致
随着2019年修订的《药品管理法》的生效和实施，MAH制度已经是中国药政体系中的关键制度，而且影响在不断扩大。而目前正在执行的中国GMP（2010年修订版）是基于中国当时注册批文和生产地址捆绑的监管体系起草的，已经显得不合时宜。
例如，第二百一十七条规定：质量控制实验室的人员、设施、设备应当与产品性质和生产规模相适应。企业通常不得进行委托检验，确需委托检验的，应当按照第十一章中委托检验部分的规定，委托外部实验室进行检验，但应当在检验报告中予以说明。
分析：随着MAH制度的落地和广泛推行，复杂的药品生产环节的工作都可以委托给受托企业，而上面条款提到的"企业通常不得进行委托检验"就显得很不合时宜了。
总结
通过上面的分析和梳理，相信大部分读者都应该明白：目前的中国GMP（2010年修订版）已经在整体思想、关键条款设置、内部内容协调性、和外部相关法规协调性方面存在明显不足，需要尽快修订。
然而，这次修订工作的意义越大，国家局负责修订工作的团队的能力就越被挑战。从目前看，如果国家局想同时对中国GMP通则和附录都启动全面修订，估计力有不逮。因此提出如下建议：
第一. 针对通则中明显错误、明显和现行制度不一致的条款，采取局部修订的策略。这样可以把工作精力集中到某个具体领域，快速完成修订，快速取得成果，还不影响中国制药企业发展和法规落地执行。
第二. 针对某些关键附录，采取整体修订的策略。这样在GMP通则没有明显变化的情况下，GMP某个附录的修订工作团队可以集中精力对付这个具体附录，而不用反复花费很多精力考虑局部和整体的关系。我想即使这样安排，对于附录1无菌药品这样关键文件的修订，也需要很长时间。毕竟EU GMP调动如此多资源修订EU GMP附录1，还花费了5年多时间才完成。
第三. 修订团队中的关键工作人员必须有开放的思想和工作态度，主要负责人或顾问，必须具有足够高的国际化视野。过去无数的工作，都说明了类似道理。
第四. 中国GMP修订工作，不能只考虑GMP业务领域，应该在技术团队组建和修订流程中，都考虑前段注册、后段药品营销流通领域的影响。当然，GVP和GMP的相互影响的评估，也需要纳入本次修订工作中。
第五. 最后一条，希望国家药监局真的坚持社会共治的思想，在修订工作的每个阶段，都积极吸纳社会技术力量的参与。
说明：本文不构成任何价值判断和投资建议。
作者简介：zhulikou431，高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、PQRI会员、资深无菌GMP专家，在无菌工艺开发和验证、药品研发和注册、CTD文件撰写和审核、法规审计、国际认证、国际注册、质量体系建设与维护领域，以及无菌检验、环境监控等领域皆具有较深造诣。近几年开始着力关注制药宏观领域趋势分析和制药企业并购项目的风险管理工作。
关键词： 无菌药品
营业执照公示信息