天天即时看！FDA发文警告！继亚硝胺之后，又一焦点致癌物出现了？

自从2018年发生的沙坦类药物的亚硝胺杂质事件之后，FDA一直在加紧制药公司和CDMO对于API与制剂中亚硝胺杂质的监控管理。

而如今，苯污染成为了FDA关注的下一个致癌杂质。

(相关资料图)

据悉，相关制药公司已经开始陆续接受到FDA的信件，要求对可能被苯污染的药物进行风险评估。

目前，FDA正在评估某些药物中苯污染的根本原因，并提醒药品制造商注意药物成分和其他造成苯污染的潜在风险。

明确人类致癌物

苯是一种已知的人类致癌物，会导致白血病和其他血液疾病。

由于苯污染，某些洗手液和气雾剂药品已被召回。这种污染可能与制剂中的非活性成分，诸如卡波姆（Carbo-mer，增稠剂）、异丁烷（喷雾推进剂）或其他由碳氢化合物制成的药物成分有关。

FDA提醒药品制造商，他们需要建立科学且适当的规范和测试程序，以确保药物成分（活性和非活性成分）和成品药符合适当的质量规范（21 CFR 211.84、21 CFR 211.160）。这包括在放行前对原材料和成品批次(21 CFR 211.165)进行测试，以确保它们符合适当的特性、效果、质量和纯度规范。

使用风险评估等工具是应对这种局面的有效手段之一，药物制造商以此来确定他们是否具有适当的测试方法和控制措施，以确保药物不受污染。FDA已与制造商讨论进行风险评估，以评估其药品和成分（包括活性成分和非活性成分）中可能存在的苯。

FDA特别强调，需要尤其关注碳氢化合物，以及使用苯或其他碳氢化合物为原料制造出来的药物成分（包括赋形剂）。

基于明确的人类致癌物身份，FDA责令制造商不应在制造药物时使用苯。ICH Q3C杂质规定，1类溶剂（例如苯）由于具有不可接受的毒 性，因此不应用于原料药、赋形剂或药品的生产。该指南指出，如果苯的使用不可避免地用于生产具有显著治疗效果的药物产品，则其水平应限制在2 ppm以下。

苯含量超标情况层出不穷

然而在现实中，苯含量超标的情况层出不穷。

除了FDA在今年的几封警告信中指出的消毒剂苯超标之外，很多化妆用品中的苯含量也令人担忧。

美国独立QA实验室Valisure分析了来自69个不同品牌的294个独特的防晒霜批次。他们发现27%的样品具有可检测水平的苯。有些含有高达FDA推荐允许量的3倍。在喷雾剂、乳液和凝胶中也发现了苯污染。一些产品的化学和矿物基配方被发现含有苯。

来自四家公司（Sun Bum、Neutrogena、Fruit of the Earth和CVS）的14种产品含有2.8–6.3ppm的苯。这些水平（大于2ppm）超过了FDA的安全限制。

来自8个不同品牌的26种产品的苯含量在0.11–1.99 ppm之间，低于2 ppm的水平符合FDA的建议。来自17个品牌的38种产品的苯含量低于0.1ppm。

值得注意的是，防晒霜并不遵循FDA的苯含量低于2 ppm的质量标准，但在这些产品中检测出苯，仍然不是什么好事情。

药品中的苯限量？

在FDA评估某些药物中苯污染的根本原因时，他们正在采取逐步的方法来解决上市药品中苯污染的可能性，方法是首先根据ICH指南中描述的注意事项，确认那些苯含量高于2 ppm的产品，哪些应该召回，哪些不应放行。

同时，FDA还将审查来自药品制造商的确定存在苯的现场警报报告。该信息将有助于进一步更新FDA酌情限制药品中苯含量的方法。

FDA注意到，某些美国药典(USP-NF)的卡波姆（Carbo-mer）专论允许苯含量为100 ppm或更高。为了消除混淆，并且由于与这些不可接受的苯水平相关的安全问题，FDA已要求USP从他们的纲要中删除（或“省略”）这些专论。

为了确保产品符合适当的质量规范（21 CFR 211.84、21 CFR 211.160），并符合ICH Q3C指南中的建议，那些确定药物苯污染风险或确认苯存在于药品中的申请人和制造商，还应采取措施使用不含苯的成分，或者将不可接受的苯杂质水平的风险降至最低。FDA打算为制造商发布关于推荐测试方法的指南，以及制造商需要修改其合法上市药品的配方或制造工艺的适当步骤。

药品制造商应该怎么做？

药品制造商必须确保其药品的安全性和质量。与ICH Q3指南的建议一致，制造商不应在药物制造中使用苯。碳氢化合物或用苯或其他碳氢化合物制造的成分可能受到苯污染。

FDA还注意到一些成分，例如抗真菌防腐剂苯甲酸钠（benzoate），在某些条件下可能会形成苯（图2）。FDA提醒制造商，在整个药物生命周期中原材料的变化，包括原材料供应商的变化，需要对苯污染的潜在风险进行额外的审查。

苯甲酸盐脱羧降解为苯的化学过程

图片来源：参考资料

FDA提醒NDA和ANDA产品的制造商，如果测试显示他们的药品中苯含量超过2 ppm(21 CFR 314.81(b)(1)(ii))，他们有义务提交现场警报报告(FAR)。

参考来源：

1. Bass,D.The carcinogen benzene is found in several sunscreen products.02,06,2021.https://sheaaestheticclinic.com/blog/the-carcinogen-benzene-is-found-in-several-sunscreen-products

2. FDA alerts drug manufacturers to the risk of benzene contamination in certain drugs

3. https://www.fda.gov/drugs/pharmaceutical-quality-resources/fda-alerts-drug-manufacturers-risk-benzene-contamination-certain-drugs