呼吸道合胞病毒（Respiratory Syncytial Virus，RSV），是引起婴幼儿、老年人及免疫功能缺陷患者下呼吸道感染的重要病原体，是导致支气管炎和肺炎的主要原因，发病症状类似于感冒。虽然感染RSV病毒对于正常成人来说表现为头疼、发炎等常规感冒症状，但对婴幼儿或老年人等弱势群体来说，RSV的威胁可能是致命的。
据CDC数据，全世界每年约有3400万5岁以下儿童遭受RSV的感染，其中约有340万儿童住院，16～20万儿童死亡；除儿童之外，RSV感染在高龄人群中也造成了巨大的疾病负担。美国流行病学调查显示，65岁以上高龄人群每年因RSV感染死亡率为7.2例/10万人，全球每年因RSV产生的直接经济负担超过800亿美元。
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更要命的是，目前对于RSV感染的预防只有两款抗体产品获批上市：Synagis（palivizumab，帕利珠单抗）和Beyfortus (nirsevimab) 。但是两者不但价格昂贵，接种程序复杂，且适用人群较窄。尤其帕利珠单抗，仅限用于具有多项下呼吸道重度感染危险因素的儿童及早产儿。
因此，一款预防RSV感染的疫 苗，成了众望所归；据SVB Leerink分析师估计，全球RSV疫 苗市场至少达100亿美元。可以说，继新冠疫 苗后，RSV疫 苗或是下一个黄金赛道。
那么，对于RSV来说，疫 苗研发难在哪？目前全球研发现状如何？
RSV疫 苗研发血泪史
早在1955年，科学家们就从黑猩猩的呼吸道中分离出RSV病原体。随后，针对RSV感染的疫 苗研发如火如荼，当时主要采用灭活或减毒疫 苗技术路线。1966年，辉瑞研发出了福尔马林灭活的RSV疫 苗（FI-RSV），并进行了幼儿注射。但副作用却给辉瑞当头一棒：FI-RSV不但没能预防幼儿感染RSV，反而导致感染后病情加重。在20个幼儿中，有16名病情严重需要住院治疗，还有2名幼儿死亡。
此后，RSV疫 苗及药物研发均陷入无穷无尽的黑暗。60多年间，许多药企相继折戟，除辉瑞外，Novavax、GSK等都曾在这一领域摔倒。其中因新冠疫 苗出名的Novavax，其研发的RSV疫 苗在III期临床折戟，市值一度大跌85%，公司因此曾裁员三分之一。
好在随着基础研究的推进，科学家们对RSV疫 苗研发的难点有了更深入的认识。RSV是一种单链RNA病毒，有10个基因共编码11种蛋白，其中融合蛋白（F）和粘附蛋白（G）是病毒入侵人体的关键。G蛋白能与宿主细胞膜受体结合，介导病毒进入宿主细胞内；F蛋白既在病毒进入人体中起到关键作用，又会促进被感染细胞与周围健康细胞之间的合胞体形成。
RSV的结构
图源：ResearchGate
理论上两者都可以成为疫 苗研发的理想靶标，但相对于F蛋白，G蛋白变异较多，相对不稳定，因此，F蛋白成为了RSV疫 苗开发的重要靶标。
不过，在用F蛋白作为靶点进行疫 苗研发时，困难又出现了。研究人员发现，感染人体前，F蛋白处于融合前(pre-F)的亚稳态结构，而在感染人体后，F蛋白又会不可预测地转换为另一种稳定的融合后(post-F)结构。但是post-F构象的蛋白几乎不会激发抗体产生。而如果采用pre-F蛋白做抗原的话，其稳定性很难保持。因此如何保持pre-F蛋白的结构稳定性，成为疫 苗研发机构首要攻克的难题。
另外，对于婴幼儿和老年人来说，两个不同年龄段的风险人群需要使用不同策略的疫 苗。这是因为对于婴幼儿来说，由于他们的免疫系统尚未发育完全，因此疫 苗安全性是最重要的。对于高龄人群来说，可能需要的是更强效的疫 苗。因此，针对不同风险人群，可能需要开发不同类型的疫 苗。目前，在RSV疫 苗研发方面，海外药企往往选择老年人群作为优先预防对象。
无论如何，经过几十年的摸索前进，RSV疫 苗研发已渐露曙光。
辉瑞—RSVpreF疫 苗
辉瑞自主研发的RSVpreF疫 苗是一个双价重组蛋白疫 苗，由2种preF蛋白组成，旨在优化对RSV A型和B型的保护。今年3月RSVpreF疫 苗被FDA授予2项突破性疗法认定，分别用于通过产妇的主动免疫，预防从出生到6个月大的婴儿患上RSV相关下呼吸道疾病，以及用于60岁及以上老年人群，进行主动免疫接种，预防由RSV引起的下呼吸道疾病。
2022年12月7日，FDA已接受RSVpreF的生物制品许可申请（BLA）优先审评，用于预防60岁及以上的成年人，由RSV引起的下呼吸道疾病。此次评定是基于一项名为RENOIR的III期临床试验数据的支持。该试验评估了RSVpreF疫 苗在大约37000例60岁及以上成年人中的疗效和安全性。
患者按1:1的比例随机分配接受单剂量RSVpreF 120μg或安慰剂。期中分析结果表明，RSVpreF预防RSV相关下呼吸道疾病发作次数（LRTI-RSV）≥2的疫 苗效力为66.7%（96.66%CI，28.8-85.8），预防LRTI-RSV≥3的疫 苗效力为85.7%（96.66%CI，32.0-98.7）。疫 苗耐受性良好，无安全性问题。
据辉瑞预计，RSVpreF疫 苗可能在2023年5月被批准用于60岁及以上的老年人。另外，辉瑞目前是唯一一家正在为婴儿通过母体免疫和老年人预防RSV的监管应用准备试验疫 苗的公司。
GSK—RSVPreF3 OA
RSVPreF3 OA为GSK针对老年人的RSV候选疫 苗，是由RSV融合前F糖蛋白（RSVPreF3）与GSK专有的佐剂组合而成。在一项名为AReSVi-006的随机、安慰剂对照III期试验中，共有约2.5万名60岁以上成人参与。结果显示，RSVPreF3 OA具有高达82.6%（96.95% CI：57.9-94.1）的总疫 苗效力，可协助参与者避免RSV引起的下呼吸道疾病（感染人数，疫 苗组：7/12466，安慰剂组：40/12494）。其他预定的次要终点的分析结果亦与此一致。
RSVPreF3 OA预防严重性RSV下呼吸道疾病（即至少有2种下呼吸道症状）的效力，在那些存有像是心脏呼吸疾病与内分泌代谢等共病参与者中为94.6%（95% CI：65.9-99.9），而在那些年龄较大的参与者中（70-79岁）为93.8%（95% CI：60.2-99.9）。
Moderna—mRNA-1345
依靠新冠疫 苗火出圈的Moderna，再出新招。目前其正在临床研发阶段的mRNA-1345，是一款编码RSV F糖蛋白的mRNA疫 苗，通过脂质纳米颗粒mRNA递送系统输送至体内。Ⅰ期中期数据显示：成人单次接种50μg或100μg mRNA-1345耐受性良好。接种mRNA-1345一个月后针对RSV-A或RAV-B的中和抗体的平均滴度分别提高20.5倍和11.7倍。
mRNA-1345 I期临床试验数据
图源：Moderna官网
另外，Moderna还推出了名为mRNA-1230的可预防新冠、流感、RSV的三合一疫 苗，目前被设计为一年追加接种一次、可维持多年保护力的剂型。正处于临床前阶段。
艾棣维欣—ADV110
艾棣维欣的ADV110是一种针对RSV的蛋白亚单位疫 苗，由纯化的RSV G蛋白亚单位作为免疫原性成份，及艾棣维欣筛选的佐剂AE011按照优化的比例组成，旨在保护6个月至5岁的儿童及65岁以上的老年人。研究结果表明ADV110在低剂量、高剂量，以及单次接种和两次接种均具备良好的安全性及耐受性，并且绝大多数受试者表现出显著的抗体应答，其中低剂量组达到90%、高剂量组达到100%的比例。ADV110可以诱导高水平的抗G蛋白特异性抗体以及针对RSV感染的中和抗体，从而减少肺部病毒载量。
ADV110疫 苗已于2021年4月在澳大利亚开始开展II期临床试验，预计将于2023年完成II期临床试验。ADV110是目前唯一由中国公司设计开发的处于临床阶段的RSV候选疫 苗。
总结
历经60年研发竞赛，目前RSV感染预防领域仍存在巨大的未满足临床需求。虽然历经波折，但并未影响药企研发的热情。目前辉瑞在一众竞争者中有望率先撞线，为RSV疫 苗研发带来曙光。而全球范围内，针对RSV引起的呼吸道疾病，还有多款预防疫 苗、创新药物处于临床开发阶段，一些中国创新药企也参与其中。
当前，新一轮抗击呼吸道合胞病毒的研发战役正悄然拉开帷幕。全球范围内，针对RSV引起的呼吸道疾病，有多款预防疫 苗、创新药物已处于临床开发阶段，有望迎来新的曙光。尤其是近期，越来越多直接作用的抗病毒 药物正被开发为新的RSV候选治疗药物，且在早期临床试验中显示出积极效果。其中，一些中国创新药企也参与其中。随着对RSV感染机制的深入了解以及科学技术的进步，未来RSV预防领域将很快迎来收获期。
参考来源
Polack FP, Alvarez-Paggi D, Libster R.Fatal enhanced respiratory syncytial virus disease in toddlers. Sci Transl Med. 2021 Oct 20;13(616):eabj7843. doi: 10.1126/scitranslmed.abj7843. Epub 2021 Oct 20. PMID: 34669442.Centers for Disease Control and Prevention. Respiratory Syncytial Virus Infection (RSV). https://www.cdc.μg ov/rsv/index.html. Updated December 18, 2020.Pfizer announces positive top-line date from phase 3 trial of older adults for its bivalent respiratory syncytial virus（RSV）vaccine candidate.GSK’s older adult respiratory syncytial virus (RSV) vaccine candidate shows 94.1% reduction in severe RSV disease and overall vaccine efficacy of 82.6% in pivotal trial. Retrieved October 13, 2022 from https://www.gsk.com/en-gb/media/press-releases/gsk-s-older-adult-respiratory-syncytial-virus-rsv-vaccine-candidate/.https://investors.modernatx.com/news/news-details/2022/Moderna-Initiates-Phase-3-Portion-of-Pivotal-Trial-for-mRNA-Respiratory-Syncytial-Virus-RSV-Vaccine-Candidate-Following-Independent-Safety-Review-of-Interim-Data/default.aspx.
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