助力非酒精性脂肪肝治疗，高纯奥贝胆酸制备工艺开发

奥贝胆酸（1，OCA）是一种半合成胆汁酸衍生物，是一线的法尼基酯X受体（FXR）激动剂，用于治疗原发性胆汁性肝硬化（肝和肠道疾病的治疗）和非酒精性脂肪性肝炎。该药物由Intercept制药公司开发，于2016年5月27日获得美国食品和药物管理局（FDA）的批准上市，商品名Ocaliva。

图一 奥贝胆酸结构式

【资料图】

图二总结了文献中报道的几种奥贝胆酸合成方法。所有报道的合成路线均以鹅去氧胆酸（5，CDCA）为原料，共有步骤包括鹅去氧胆酸的羟基经过次氯酸钠氧化得到羰基化合物6，化合物6经甲基化得到中间体7；中间体7与TMSCl反应形成烯醇硅醚化合物8，化合物8在三 氟 化 硼 乙 醚催化下与乙醛反应得到中间体9。

图二 奥贝胆酸文献工艺

成功得到中间体9后，路线1（Approach-1）是在Pt催化剂催化下还原双键得到化合物13；而后经硼氢化钠还原羰基，并经氢氧化钠催化酯水解得到目标产物奥贝胆酸（OCA）。路线2（Approach-2）则是先将羟基酯化得到羟基保护的化合物10（或其类似物10a-0d），而后在Pd催化剂催化下还原双键得到中间体11（或其类似物11a-11d），然后在DBU碱性催化下发生构型反转得到化合物12（或其类似物12a-12d）；最后在硼氢化钠催化下还原羰基，氢氧化钠催化下发生酯水解，即可得到目标产物奥贝胆酸（OCA）。离线3（Approach-3）则是先在碱性条件下将酯基水解，再相继还原双键和羰基得到目标产物奥贝胆酸（OCA）。

研究人员指出，图二的三条工艺路线最大的挑战是化合物9中杂质的除去。在化合物9的制备过程中很容易带入中间体7。化合物9中剩余的中间体7会在后续反应中一直存在，非常难分离，并在最后一步制备奥贝胆酸的过程中转化回鹅去氧胆酸（CDCA）。奥贝胆酸与鹅去氧胆酸物理化学性质非常相似，无论是结晶、柱层析还是成盐都很难实现有效分离。为此，研究院人员探索了新的工艺。

图三 奥贝胆酸合成新工艺

如图三所示，研究人员针对中间体9中存在杂质的问题，探索了新的工艺条件。研究人员首先将中间体9进行正庚烷处理，去除硅基相关杂质。然后与丙酸酐反应得到含有约3?8%化合物7a的中间体10。化合物7a是中间体8在反应中降解会回7，而后酯化形成的。中间体10在氢氧化钯催化下还原双键得到化合物11；化合物11在回流温度下，在DBU催化下异构化得到中间体12，此时7a仍然高达3?8%。在该步反应后，研究人员探索了中间体12的结晶工艺。结果发现，化合物12在中甲醇重结晶可以得到较为理想的效果。具体步骤为：化合物12在甲醇中加热1?2小时，冷却到室温，过滤固体，用冷却的甲醇洗涤；所得固体在40°C下干燥约6小时即可得到纯化合物12，其中化合物11和7a分别控制在0.10%和0.05%左右（定量HPLC法测试）。然后，化合物12在硼氢化钠催化下还原后，经氢氧化钠催化水解得到奥贝胆酸粗品。奥贝胆酸粗品通过TBA成盐、氢氧化钠碱化，即可得到高纯度（99.95%）的奥贝胆酸。

研究人员指出，新工艺最大的有点在于化合物12为结晶固体，不用在中间体10和11的分离上过多下功夫。其次，化合物12的水解过程具有很高的立体选择性，其产物对映体4的形成可以忽略不计（0.004%）。总之，新工艺提供了一种制备对映体纯奥贝胆酸的有效方法，从CDCA开始，总收率为30.78%，为高品质奥贝胆酸的市场供应提供了保障。

参考文献：

Efficient Process for Obeticholic Acid: Synthesis, Structural Assignment, and Control Strategy for Diastereoisomeric Impurities, Org. Process Res. Dev. 2022, 26, 3265?3275.