随着药物研发的进步，大量化学合成药物走进了临床，但根据统计，高通量筛选获得的药物中有40%难溶于水，直接合成的药物中又有高达60%难溶于水。口服制剂是临床应用最广泛的制剂形式，但难溶性化合物在制成口服制剂后由于溶解度和溶出限度，难以达到临床治疗的要求，限制了新化合物的应用。因此，解决难溶性化合物的生物利用度问题一直是困扰制药领域的研究重点。
(资料图片仅供参考)
布洛芬是一种具有解热、镇痛、抗炎的手性非甾体抗炎药，难溶于水，通常用于治疗轻度至中度疼痛，特别是炎症和术后疼痛以及类风湿关节炎。1960年代，布洛芬作为阿司匹林的替代物，开始走进了临床实践中，直到1985年布洛芬的专利保护失效，随后世界各国的仿制药工厂，纷纷开动马达生产布洛芬，让布洛芬这一药物变得唾手可得，我们才能够在医院和药房里轻松买到布洛芬。2022年年底的一波抢购潮，又重新把这款老药拉进了我们的视野，布洛芬成药的背后也蕴含了许多制剂学中工艺。本文将从经典药物布洛芬出发，对常用的提高难溶性药物生物利用度的策略进行介绍。
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布洛芬简历：
阿司匹林的替代物
英国的诺丁汉Boots公司实验室的斯图尔特·亚当斯教授是布洛芬的发明者，也是世界上第一位服用布洛芬的人。在当时，风湿性关节炎患者苦于阿司匹林的胃肠道的不良反应，急需一款替代的药物，亚当斯选择了水杨酸的衍生物作为研究方向，逐步把目光聚焦在苯丙酸上，并申请了一系列的专利，而他在一次宿醉引起的头痛后服用了600mg的异丁苯丙酸（布洛芬）取得了意外的好效果，随后布洛芬走进临床并在1983年被批准为非处方药在全球推广。
1985年布洛芬的专利过期后，加拿大威朗制药国际公司（Bausch Health）进一步改进了布洛芬的生产工艺，提高了药品的经济性，让所有人都用得起廉价放心的药物。
布洛芬具有手性结构，S(+)-布洛芬和R(-)-布洛芬，R(－)异构体在体内可以转化成S(＋)结构，常用的布洛芬都是外消旋体，右旋布洛芬是布洛芬(外消旋体)的 S(+)-异构体。研究发现，布洛芬的药理活性主要来自于右旋体，相同剂量右旋布洛芬比布洛芬消旋体具有更高的疗效，较小剂量就可以达到治疗效果，不良反应少，安全性高。目前市场也有右旋布洛芬制剂出售。
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药代动力学和局限性
布洛芬属于苯丙酸结构，是难溶性药物，在水和体液中溶解度非常小，在胃中的溶解度有限，尽管口服吸收迅速，但生物利用度<30%，1-2ｈ血药浓度达峰值，血浆蛋白结合率高达99％，半衰期短(1.8-2h)。药物主要肝 脏代谢，在尿液排出，镇痛时血药浓度在68-101 mg/L，400 mg布洛芬大约需要45分钟才能建立临床显著的镇痛效果。而因此为了维持有效血药浓度需要频繁给药（3-4次/日），但长期大量服用可引起胃肠道刺激反应、肾 脏损伤等。
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常见的剂型与对应的解决策略
结构决定性质，制剂改变性能。布洛芬的溶解度影响制剂的溶解和吸收，是开发高效口服布洛芬制剂的常见问题。此外，布洛芬普通片压片时常发生粘冲，开片现象，溶解时限较长，溶出度小，在生产过程中经常出现问题。为了克服这一系列问题采用一些制剂学的技术，如改变药物的合成结晶工艺，提高药物的溶解度，缓释技术等大大拓宽了布洛芬的应用场景。
（一）片剂与泡腾剂：颗粒结晶技术克服溶解性问题
结晶的纯化与分离技术，推动了原料药行业的发展，药物以适当的方式结晶后，不仅便于包装和存储，也影响着制剂的加工性。通常来说，细针状的晶体容易把过滤装置堵塞。因此，在原料药的化学合成过程中，要获得尽可能全面的了解晶型信息，考察不同的晶型的药效、毒 性和稳定性方面的差异性。也是因此国内外药典都将药物晶型作为重要的质量指标。对于企业来说，药物的重要的晶体结构都需要用专利加以保护。
布洛芬通常呈现针状晶体，普通的晶体粉末易于聚集且发粘，运输和储存都会发生结块的问题，而且流动性差，压缩性差，故而制片前需要研磨。在上个世纪八十年代，布洛芬的专利到期，国内开始仿制布洛芬时，由于规模小，工艺落后成本高，市场竞争力小，国内的布洛芬行业一度遭到印度生产的布洛芬的打击，许多小厂纷纷破产。随着中国加入WTO，国家对于药品质量要求的提高，国内企业，通过对结晶技术及装置的改进，从而提高了布洛芬晶体的产品质量。
在早期的工艺中，常常使用丙烯酸树脂、表面活性剂等，利用溶剂变换技术（溶析结晶法），通过晶体的聚集得到球形的布洛芬晶体。通过上述方法得到流动性、可压缩性、溶解度、溶解速度等方面较好的布洛芬晶体。而今天，随着制剂工艺的发展，常采用溶剂扩散法、蒸发凝聚法，抗溶剂超声结晶，超临界溶液流体法等性能更优的布洛芬粉末，布洛芬纳米晶体等，这些原料可以不需要粘合剂直接进行压片；在制备泡腾剂时，溶解性也优于原料。
（二）精氨酸布洛芬：制备成盐或酯提高溶解度
提高溶解度最有效的方法就是引入可离子化的基团，通常对于带有羧酸这类基团的药物在特定的pH环境中会电离，引入碱性基团或者结合成酯类可以提高溶解度。
布洛芬是一种弱酸性药物，通常在胃中结合，在到达十二指肠环境之前容易沉淀，在十二指肠环境中更易溶解。25℃时，pH 1.5布洛芬在水中的溶解度时为46μg/mL，在pH高于7时，其溶解度大于300 μg /mL。利用布洛芬其羧基进行酯化或者利用其羧基的酸性成盐从而将其制备成可溶性的盐或酯，如布洛芬和碱性辅料（如精氨酸盐、赖氨酸盐）成盐，相比于标相比准片剂，布洛芬盐制剂的Cmax值更高。最 具有代表性就是精氨酸布洛芬颗粒，与精氨酸盐结合后的制剂提高了布洛芬的溶解度，比布洛芬的吸收速度更快，而且无蓄积。
（三）缓释制剂：降低释药速度，延长药效
缓释制剂是指在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物。能使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用，对于半衰期短的药物，可降低给药频率，提高依从性和治疗效果。
布洛芬的半衰期较短,为了维持有效血药浓度需要一天多次给药，为了满足临床用药的需要，增加其在体内的释放速度和程度，提高生物利用度和体内吸收程度，减少对胃肠道的刺激性和降低不良反应，获得更好的临床疗效，缓释技术提供了解决的方案。
目前提供缓释技术方案的厂家比较多，常见的制剂处方有将凝胶型、溶蚀型和不溶型等高分子辅料与药物混合制备的缓控释骨架片；将包含布洛芬固体分散制备的速释层和用乙基纤维素包衣后制备的缓释层结合后制备兼具速释和缓释的两层片。
目前药店中最常见的还是布洛芬缓释胶囊，将布洛芬制备成微型片或者布洛芬经过包衣处理制成颗粒、小丸、微丸填充到胶囊中制成多单元剂量给药形式，这样的剂型设计可以减少突释风险，减少体内外差异性，提高消化道分散度，药物释放速度慢而相对稳定，减少胃肠道不良反应。如中美天津史克制药公司的芬必得?（Fenbid）。
芬必得?布洛芬缓释胶囊，主要布洛芬同阻滞剂（聚乙烯吡咯烷酮）混合制成口服的控释微丸，这些微丸的直径小于2.5mm，提高了药物与胃肠道的接触面积，口服吸收完全，而且不同释药速率的小丸相互组合，可以获得理想的释药速率，获得预期的血药浓度。根据研究显示芬必得?的半衰期是T1/2=4.875h，血药浓度的波动小，使得布洛芬成为一种定量、长效的缓释制剂，服用一次，有效血药浓度维持12h，而且副作用小，长期服用具有良好的耐受性。
（四）布洛芬混悬液：适口，易分装
混悬液是将不溶性的药物颗粒分散在液体分散介质中形成的不均匀分散系的液体药剂，典型的口服混悬制剂中通常含有助悬剂、润湿剂，调味剂，缓冲剂，防腐剂和活性药物，助悬剂主要是甘油、糖浆等低分子助悬剂或者天然、合成高分子一类的提供合适的流体粘度，使得活性药物悬浮在均匀的流体中。相比于固体制剂以掩盖药物的不良气味，更加便于服用。
国内早在2000年就由四川中方制药推出了布洛芬缓释混悬液，主要的制剂工艺是将布洛芬通丙烯酸树脂形成复合物微球，降低布洛芬的刺激性，再以无水己醇为溶剂，蔗糖醋酸水溶液为非溶剂，布洛芬的丙烯酸树脂乙醇溶液遇大量水性介质时形成近似水包油型乳化液滴，乙醇自乳化液中扩散出来，进入水性介质，药物和聚合物结晶析出，通过控制主药与丙稀酸树脂的比例，控制微球的粒径和孔隙率，达到控释的目的。布洛芬缓释混悬液已于2000年获得新药证书，也是我国批准的第一个缓释混悬剂，但目前国内的药店里却几乎见不到。
但是国内药店最常见还是美 林?、吉浩?这样的布洛芬混悬液，这类制剂的设计成具有果味的混悬液，剂量小通常由儿童患者家长分剂量用药。以美 林?为例，美 林?的制剂处方主要包括布洛芬、预胶化淀粉、黄原胶、甘油、无水柠檬酸、苯甲酸钠、蔗糖、吐温 80、食用香精、食用色素等，其中布洛芬经过微粉化处理后均匀分散于制剂中；使用预胶化淀粉和黄原胶作为助悬剂增加了混悬剂的黏度，降低了粒子的沉降速度；吐温-80作为润湿剂；无水柠檬酸为 pH 调节剂，使混悬剂的 pH 稳定在 3.5~5.0，而苯甲酸钠在酸性条件下能转化为苯甲酸起到防腐剂的作用；蔗糖、食用色素、食用香精调节制剂的口感。美 林?的物理稳定性良好，是目前临床上常用的儿童用布洛芬混悬剂，而药代学研究表明，相比于片剂，布洛芬混悬液吸收快、达峰时间短、峰浓度高，但两者的AUC面积和CL基本一致，这说明两者主要在吸收动力学有明显差异而吸收程度和消除动力学性质基本一致。
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结语
难溶性药物在水中溶解度小，药物难以被人体吸收，体内消除速度快，容易出现血药浓度的峰谷现象，布洛芬在水中几乎不溶解，在其口服制剂的制备中一般需要将其溶解，再以增溶后的原料基础上制备各种制剂。传统的技术如共晶技术，固体分散体，包合物技术等剂方法仍在发光发热，新型的技术纳米晶体、纳米乳等这些新型的载体制备方法的也愈加成熟，提高难溶性化合物生物利用度，更多地需要结合药物本身的结构特点、理化性质、治疗剂量和制剂技术特点进行综合的考虑。
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