2月20日，国家药监局发布新一批药品批准证明文件，瑞戈非尼赫然在列，正大天晴成为国产第2家获批瑞戈非尼仿制的企业。
从适应症看，瑞戈非尼首先突破的结直肠癌是个难啃的骨头，好在数据不错；而肝癌作为中国的大癌种，也为瑞戈非尼的放量提供了可能。随着仿制药的带来，作为拜耳原研药的瑞戈非尼（拜万戈）是否将出现销量断崖？
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全能选手
瑞戈非尼是由拜耳公司研制的一种口服多激酶抑制剂，通过抑制多种蛋白质激酶，阻断癌细胞生长和进展过程中的多种激酶，其结构与索拉非尼相似。
瑞戈非尼的作用机制涉及到了至少10个靶点，涵盖肿瘤发生、发展的各个环节，如通过抑制V EGFR-1、V EGFR-2、V EGFR-3，抑制肿瘤的新血管生成；通过作用于纤维母细胞生长因子，产生抑制肿瘤微环境的作用；通过抑制KIT和BRAF，发挥抑制肿瘤生长的作用；通过作用于CSFR（集落刺激因子受体），从而影响免疫抑制的调节等，是一种较全面的抗肿瘤药物。
瑞戈非尼化学结构式
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也因此，瑞戈非尼被开发出了许多适应症，到目前为止，瑞戈非尼已在美国、欧盟、日本等90多个国家和地区批准使用，获批适应症包括结直肠癌、胃肠道间质瘤和肝癌三项。
01)瑞戈非尼在美国
2012年9月，美国FDA批准瑞戈非尼上市申请，用于治疗既往接受过以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗，以及既往接受过或不适合接受抗V EGF治疗、抗EGFR治疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌患者。该适应症在日本、欧洲和中国的获批时间分别为2013年3月、2013年8月和2017年8月。
该适应症的获批是基于一项在北美洲、欧洲、亚洲和澳大利亚16个国家的114个中心进行的随机、安慰剂对照III期临床试验CORRECT，旨在评估瑞戈非尼在标准治疗后突病进展的转移性结直肠癌患者中的疗效和安全性。研究结果表明，与安慰剂治疗组相比，瑞戈非尼治疗组的主要终点OS显著改善：中位OS分别为6.4个月VS 5.0个月、中位PFS分别为1.9个月VS 1.7个月和疾病控制率（DCR）41.0%VS 15%等。瑞戈非尼组的5例患者和安慰剂组的1例患者达到部分缓解，客观缓解率分别为1.0%和0.4%。
随后在亚洲的25个中心开展的CONCUR研究，入组病例以中国患者为主。研究方案与CORRECT研究一致。由于中国结直肠癌患者的特殊性，入组病例中有大约40%未接受过既往靶向治疗。研究结果显示，瑞戈非尼在亚洲人群中疗效更好，中位OS延长2.5个月。对于化疗失败的结直肠癌患者，延长其OS达9.7个月，降低死亡风险达69%。
瑞戈非尼在III期临床试验中治疗结直肠癌的疗效
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2013年2月，美国FDA批准瑞戈非尼用于伊马替尼和舒尼替尼治疗失败的进展期胃肠道间质瘤适应症的治疗。该适应症在日本、欧盟和中国的获批时间分别为2013年8月、2014年9月和2017年12月。
该适应症的获批是基于一项国际性、多中心、随机、安慰剂对照的III期临床试验GRID，来自17个国家的57家医院参加了该研究。患者均为经病理组织学证实、且既往应用伊马替尼和舒尼替尼治疗失败的转移性或不可切除的胃肠道间质瘤，共199例患者入组。结果显示，瑞戈非尼相对于安慰剂，主要终点中位PFS延长3.9个月(4.8个月VS 0.9个月)，DCR显著提高(52.6%VS 9.1%)。
瑞戈非尼在III期临床试验中治疗胃肠道间质瘤的疗效
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02)瑞戈非尼在中国
2017年3月，国家药监局批准瑞戈非尼在中国上市，用于晚期肝癌的三线治疗；同年12月，又批准瑞戈非尼用于既往接受过索拉非尼治疗的肝癌患者，这也是中国首 个获批用于肝癌二线治疗的新药。值得注意的是，该适应症在中国的获批要早于其他国家，美国、日本、欧盟的获批时间分别为2017年4月、2017年6月和2017年9月。
该适应症的获批是基于一项国际的、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验RESORCE，入组了573例按巴塞罗那分期标准Child-Pugh肝癌B期或C期患者，这些患者在接受索拉非尼治疗后疾病发生进展。该试验证明瑞戈非尼显著的改善整体生存，中位OS为10.6个月VS7.8个月；无进展生存期（PFS）得到显著改善（3.1个月VS1.5个月）。总体缓解率为11%VS4%；疾病控制率为65%VS36%。
瑞戈非尼III期临床试验RESORCE部分数据
图片来源：https://www.cmtopdr.com/post/detail/5e4230c1-ba53-40d4-bca4-1c50413dba18
根据药渡数据显示，全球范围内关于瑞戈非尼开展的临床试验数量达327项，其中处于临床II期的有169项，占总临床试验数量的51.68%；处于临床III期的有68项，占20.79%。
来自中国的临床试验数量14项，其中临床II数量6个，临床III期数量1个。
全球范围内瑞戈非尼临床试验数量及比例
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除上述适应症之外，全球范围内瑞戈非尼还开展了关于胶质母细胞瘤、血管肉瘤等多达14种癌症的适应症临床试验。
全球范围内瑞戈非尼开展的适应症部分临床情况
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作为一款“广谱”抗癌药，瑞戈非尼一经问世就受到很多关注，那么其商业化成绩如何，又有多少竞争者呢？
突出猛进
瑞戈非尼自上市以来，全球销售额呈大幅上升趋势。根据药渡数据，2013年瑞戈非尼全球销售额2.62亿美元，2017年新增肝癌适应症，同时获得中国上市许可后，成功扩大了其销售市场，销售额达到了3.59亿美元；2019-2020年，其销售额再进一步增长至4.6亿美元和5.83亿美元，2021年稍有滑落。
瑞戈非尼（拜万戈）近十年全球销售趋势
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在中国，瑞戈非尼自上市以来就迸发出很强的潜能，2017年上市，至2019年开始放量增长，达5.15亿元，至2021年更是达到8.95亿元。2022年上半年已达5.2亿元，全年销售额有望再创新高，挤入10亿单品行列不成问题。
2018年瑞戈非尼进入医保，在医保降价后价格为196元（40mg/片），降幅45.56%；肝癌、结直肠癌、胃肠道间质瘤3个适应症均已纳入国家医保乙类目录，并于2022年成功续保。
瑞戈非尼（拜万戈）在中国销售趋势
来源：药渡数据
由于瑞戈非尼在中国销售过于火爆，引得国内多家药企纷纷布局。
呋喹替尼是和黄医药手中最引人注目的具有Best-in-class潜力的V EGFR抑制剂，同时也是瑞戈非尼的Me-better。2022年9月，和黄医药公布了呋喹替尼治疗难治性转移性结直肠癌的国际多中心III期的临床结果，与安慰剂相比呋喹替尼疗法在OS（总生存期）和PFS（无进展生存期）方面均达到具有统计学意义和临床意义的显著延长。
目前呋喹替尼治疗三线结直肠癌已经2018年11月在国内获得批准，并于2020年获得医保资格，其与瑞戈非尼是目前唯二获批并纳入医保的三线治疗结直肠癌药品，市占率正在超越瑞戈非尼。
呋喹替尼相关临床数据
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仿制药方面，扬子江药业于2023年1月斩获瑞戈非尼国产首仿；2月20日，正大天晴再度获批，成为国产第2家。
除这两家已获批上市之外，根据药渡数据，瑞戈非尼国内仿制还有18个受理号，包括齐鲁制药、科伦药业、北京双鹭、上海创诺、豪森药业、奥赛康等药企的上市注册申请均被药审中心承办。
国内瑞戈非尼仿制药获受理情况
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结语
虽然我们看到关于瑞戈非尼的仿制如雨后春笋般的冒出，但实际上原研药拜万戈仍在不断努力解锁更多适应症，只不过未来可能要在收益和投入上做更多的平衡。不过对国内患者来说，更多仿制药的出现未尝不是一件大好事。后续发展如何，药渡还将持续关注。
参考资料
1、拜耳官网、年报等
2、《真知灼见|瑞戈非尼治疗CRC的实操秘诀》，中国医学论坛报今日肿瘤，2020-12-25
3、《小分子抑制剂瑞戈非尼的药理和临床概述》，药学研究，2015 V ol．34，No．10
4、《下一个出海的50亿潜力大单品，可能出自首富的Biotech》，瞪羚社，2022-12-7
关键词： 瑞戈非尼
营业执照公示信息