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AACR 2023-再生元在多发性骨髓瘤领域的再一次尝试,有望赶超强生/传奇?|当前聚焦

2023-04-25 13:28:01 来源:药智头条

2023年4月14-19日,2023年美国癌症研究协会年会(AACR)在佛罗里达州奥兰多如期召开。作为美国肿瘤学界最盛大的多学科会议,AACR汇集前沿研究成果,以学术突破和早研进展为产学研各界带来启发。

来自全球不同国家地区的众多药企纷纷亮相AACR,展示了自家临床早期和临床前研发的进展。


(资料图片仅供参考)

再生元,一个创新药行业中的标杆,集研发能力、BD能力、临床推进能力、销售能力、企业文化、发展空间等全方位发力的美国药企,也在这场会议上公布了自家抗BCMA产品的相关数据。

Linvoseltamab受创后

低调研发REGN5459

Linvoseltamab是再生元BCMA(B 细胞表面成熟抗原)主打产品,但因其毒 性问题使得再生元在T细胞衔接蛋白(T-cell engager)方面的努力“付诸东流”,其多发性骨髓瘤研发在疗效方面几乎没有突出表现。

但再生元并没有放弃。

在经历linvoseltamab(REGN5458)表现不尽如意后,再生元将希望倾斜于别的产品-REGN5459。

近日,再生元披露了REGN5459的相关数据,这是一款再生元一直在悄悄开发的抗BCMA产品,再生元希望REGN5459能弥补Linvoseltamab带来的低迷表现。

再生元称REGN5459毒 性有望得到大幅改善还需验证,但近日在AACR 2023上公布的一项首次人体研究结果表明,REGN5459的疗效可能优于linvo。然而,很难忽视的是,在该研究试验项目推荐的2期剂量下,其疗效似乎超过了强生公司获批的Tecvayli,甚至可能接近Car-T疗法的疗效。

去年10月,Tecvayli获批用于多发性骨髓瘤五线治疗,其总有效率和CR分别为62%和31%。值得注意的是,Tecvayli携带有细胞因子释放综合征和神经毒 性的黑框警告(boxed warning),其包装标签上标注的严重不良反应率为54%。

在linvo的2期推荐剂量下,ORR和CR分别为64%和24%,并伴随有6%的感染致死率。

在再生元近期透露的一项REGN5459 1/2期试验中,在至少四线治疗患者中已经成功产生了相似的疗效。所有43名患者的ORR和CR分别为65%和33%。

在此背景下,包括再生元在内的多家集团公司在去年的Ash(美国血液年会)会议上展示了各自的抗BCMA T细胞衔接蛋白产品,但均表现平平。

REGN5459靠疗效制胜

REGN5458使用再生元专有的“人抗体小鼠”技术(VelocImmune?)和“全长双特异性抗体”平台(VelociBiTM)构建,旨在与天然人体抗体非常相似。

印第安纳大学西蒙癌症中心的Attaya Suvannasankha表示,REGN5459的设计思路为降低细胞因子释放率,但该设计效果能否在临床上体现出来仍是未知数。

试验结果表明,54%患者发生了细胞因子释放,但仅有5%发生3级细胞因子释放,未发生4级或5级细胞因子释放。仅有一名患者出现神经毒 性,严重程度为2级。相比之下,在Ash会议上公布的linvoseltamab导致的细胞因子释放发生率为44%(3级发生率为1%,4级发生率为0),严重神经毒 性发生率为1%。

因此,在跨试验的基础上很难体现出有意义的优势,尽管Suvannasankha表示,REGN5459还采用了最高剂量递增给药方案,因此发生的所有细胞因子释放事件严重程度(最高剂量下发生率为81%)均为1级或2级。

而REGN5459的不良事件不单单只有细胞因子释放。

linvoseltamab面临一个主要不良事件是感染,54%的患者出现了感染,并导致14人死亡(占治疗人群的6%)。而在REGN5459试验中,63%的患者出现了感染,并有2人死亡(5%),其中一人死于新冠病毒,一人死于肺炎。从以上数据可以看出,相较于linvoseltamab,REGN5459的感染发生率稍高,死亡率基本持平。

表1:Linvoseltamab与REGN5459临床试验数据比较

注:*200mg IV, 58 例患者;**480-900mg IV,21 例患者。

资料来源:Ash & AACR

因此,REGN5459的主要优势也许不是安全性,主打的就是增加疗效。Suvannasankha强调了最高静脉注 射剂量的ORR可达91%,其中21名患者中的CR可达38%。

显然,这种疗效还需要在更大体量的患者中进行验证,但从表面上看,REGN5459看起来比Tecvayli要好,与J&J/Legend公司上市的Car-T疗法Carvykti产生的98%ORR和78%完全缓解率相差不大。

结 语

因不可预知的毒 性问题,linvoseltamab临床表现火候不足,REGN5459或许对再生元来说是一份新的希望。但正如再生元的其他T细胞衔接蛋白的表现一样,尽管对用药方案进行了调整,但毒 性仍是一个主要掣肘。也许,再生元下一步研发计划中的重点会是加大马力攻克毒 性这个难题,也希望REGN5459试验能产生更多积极的数据,打消业界对REGN5459的顾虑。

参考资料:AACR 2023 – Regeneron tries again in multiple myeloma | Evaluate

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