EZH2是组蛋白甲基转移酶和polycomb抑制复合物2（PRC2）的催化亚单位，主要通过甲基化组蛋白H3第27位赖氨酸（H3K27me3）来抑制靶基因的转录，参与调控细胞周期、细胞衰老、细胞分化及肿瘤发生等病理生理过程。
由于EZH2的功能与肿瘤的发生、化疗耐药、肿瘤细胞的远处转移及肿瘤干细胞的干性维持及分化密切相关，是基于表观遗传治疗肿瘤的一个非常有前景的靶点，开发高性能的EZH2抑制剂可用于多种适应症，包括非霍奇金淋巴瘤、去势抵抗性前列腺癌和上皮样肉瘤、非小细胞肺癌等实体瘤。由于巨大的临床应用前景，近年来吸引了辉瑞等MNC和国内和黄医药、恒瑞医药和海和药物在此领域布局。
EZH2抑制剂市场前景广阔
(资料图)
EZH2抑制剂目前主要适应症是非霍奇金淋巴瘤（Non-Hodgkinlymphoma，NHL），而NHL根据细胞形态和病理类型分为弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）、套细胞淋巴瘤（MCL）和慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞瘤（CLL/SLL）等亚类。
单一从非霍奇金淋巴瘤市场看，预计到今年，NHL市场预计将达到将近100亿美元。一旦EZH2抑制剂在发病率较高的淋巴瘤（比如DLBCL）上取得显著疗效和实体瘤上取得突破进展，其市场份额将会急剧增长。此外，尽管某一些亚类淋巴瘤发病人群相对较少，比如滤泡性淋巴瘤（FL）、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL)等，但这些病理亚类属于惰性淋巴瘤，进展缓慢，患者生存期长，需要长期服用药物，需要提高生存质量。临床需求决定研发方向，EZH2抑制剂前景无限。
Tazverik和Ezharmia两强争霸
多癌种适应症拓展可期
目前全球仅两款EZH2抑制剂获批上市，分别是Epizyme（已被Ipsen收购）的他泽司他（Tazverik）和第一三共的伐美妥司他（Ezharmia）。
他泽司他是全球首 款获批上市的EZH2抑制剂，于2020年1月通过FDA加速审评获批,用于16岁及以上的转移性或局部进展性上皮样肉瘤但不符合完全切除条件的患者，这也是美国第一个治疗上皮样肉瘤（epithelioid sarcoma,ES）的药物。
ES是一种罕见的间叶源性软组织恶性肿瘤。发病率极低，占软组织肉瘤比重不足1%。ES好发于20-40岁青壮年，在儿童和老年人少见，但任何年龄均可发病。据Epizyme公司估计，美国现今约有800名ES患者，其中约300人适用于Tazverik的治疗。
2020年6月，该药物在短短不到6个月的时间里第二次获FDA加速批准用于治疗复杂或难治性滤泡性淋巴瘤（follicular lymphoma,FL）。滤泡性淋巴瘤（FL）是非霍奇金淋巴瘤的一种亚型。滤泡性淋巴瘤约占非霍奇金淋巴瘤的17%。2020年，中国和美国估计分别新增16,000例和13,000例滤泡性淋巴瘤患者。在如此短的时间内，作为医药界“金标准”的FDA审批为同一种药物开了绿灯，这似乎预示着EZH2抑制剂在癌症治疗领域从此登上舞台。
凭借ES和FL这两项适应症，2021年Tazverik全球销售额合计约为3090万美元。为了拓展更多的适应症以实现其全部的商业价值，他泽司他正被开发用于多种类型的血液系统恶性肿瘤（非霍奇金淋巴瘤：复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤[DLBCL]、滤泡性淋巴瘤[FL]）和基因定义的实体肿瘤（上皮样肉瘤、滑膜肉瘤、INI1阴性肿瘤、去势抵抗性前列腺癌、铂耐药实体瘤等）。
顶着全球首 款EZH2抑制剂的光环，他泽司他自然不缺嗅觉敏锐的海外买家。2021年8月，和黄医药斥资亿超3亿美元大手笔从Epizyme liense-in，获得在大中华区进行他泽司他的研究、开发、生产以及商业化的权力。2022年5月，他泽司他的临床急需进口药品申请获批，于海南先行区使用，与FDA批准的适应症一致。根据和黄医药公布的2022年全年业绩显示，自达唯珂? (他泽司他) 于2022年6月在中国海南省成功上市以来，已产生10万美元销售额。另外和黄医药已经启动一项滤泡性淋巴瘤的Ⅱ期桥接研究，以支持他泽司他在中国的注册，以及计划启动他泽司他与和黄医药其它药物的多项联合疗法研究。
他泽司他在日本的商业化权利则被卫材收入囊中，并于2021年7月在日本成功获批上市，用于治疗EZH2基因突变阳性的复发或难治性滤泡性淋巴瘤（仅在标准治疗不适用时使用）。
Tazverik的研发时间线
伐美妥司他（Ezharmia）是日本第一三共研发的一款first-in-class的靶向EZH1和EZH2的双重抑制剂。组蛋白赖氨酸甲基转移酶（EZH）1、2是多梳蛋白复合体的一部分，其可通过甲基化组蛋白来协助调控维持造血干细胞基因的表达，常存在于包含T细胞淋巴瘤的血液肿瘤中。此前的研究已经证实，EZH1/2与抑制肿瘤抑制基因表达与促进肿瘤生长有关。
去年9月，伐美妥司他获日本厚生劳动省(MHLW)批准上市，用于治疗复发或难治性T细胞白血病/淋巴瘤（ATL）成人患者。ATL是一种罕见的侵袭性外周T细胞淋巴瘤（PTCL），在日本部分地区和其他地区发病率较高；近90%的患者在完成强化一线治疗后复发，此时几乎没有可用的选择。
伐美妥司他的获批是基于一项关键II 期研究的数据，该研究在复发或难治性ATL的日本患者中开展，用于评估伐美妥司他治疗复发或难治性ATL患者的有效性和安全性，这些患者既往接受过莫格利珠单抗或至少一次系统化疗治疗。
数据显示：伐美妥司他在先前接受过治疗的患者中表现出 48% 的客观反应率；在 20% 的患者中观察到完全反应，在 28% 的患者中观察到部分反应。对于日本患有侵袭性 ATL 亚型的患者，中位总生存期长达 12 个月。
在安全性上，该药物耐受性良好，但 25 名患者中有 24 名出现治疗相关不良事件。最常见的包括血小板计数减少、贫血、味觉障碍（味觉障碍）和白细胞计数减少。
此前，伐美妥司他已获MHLW授予治疗ATL的孤儿药资格（ODD）及治疗PTCL的SAKIGAKE(创新药物)资格，以及FDA治疗PTCL的ODD。目前伐美妥司他还在多种血液肿瘤中开展相关临床试验，包括急性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、套细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤等。
EZH2抑制剂赛道初现峥嵘
目前国内还没一款EZH2抑制剂正式获批。和黄医药的他泽司他用于三线以上治疗FL的中国Ⅱ期桥接研究（NCT05467943）正在进行中，预计最快2024年或2025年提交上市申请。其他国内外在研的EZH2抑制剂主要包括选择性EZH2抑制剂和EZH1/EZH2双靶抑制剂，研究阶段大部分集中在I/II期。
选择性EZH2抑制剂方面，恒瑞医药和信诺维医药走在了前列。SHR2554是恒瑞医药开发的新型、高效、选择性的口服EZH2抑制剂，可以选择性抑制野生型和突变型EZH2酶活性。其I期临床试验显示：SHR2554安全性可接受，对复发难治滤泡性淋巴瘤(FL)、外周T细胞淋巴瘤（PTCL）和经典霍奇金淋巴瘤(HL)均显示出良好的抗肿瘤活性。近日，SHR2554治疗复发/难治外周T细胞淋巴瘤（PTCL）被CDE纳入突破性治疗品种。值得一提的是，因为SHR2554临床研究中所表现出来的良好治疗效果，被美国Treeline公司相中，成功实现“出海”，交易总额或超7亿美元。这也是国际市场普遍看好EZH2抑制剂前景的又一个信号。
信诺维自主研发的EZH2抑制剂XNW5004同样值得关注。XNW5004在I期临床试验中展现出较好的成药性，以及潜在的Best-in-class的疗效和安全性。尤其在滤泡性淋巴瘤人群中的疗效已远优于同类选择性EZH2抑制剂，同时安全性和耐受性结果也优于同类选择性EZH2抑制剂。目前XNW5004在血液肿瘤与实体瘤领域的临床试验“双开花”：
① XNW5004在多种非霍奇金淋巴瘤（包括滤泡性淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤）正在开展I/II期临床试验
② XNW5004在多个实体瘤适应症上分别联合PARPi、ARi和PD-1抑制剂的三项临床研究正在开展Ib/II期临床试验
另外，星座制药公司研发的两款EZH2抑制剂CPI-1205和CPI-0209目前也已经进入Ⅱ期临床。还有辉瑞的EZH2抑制剂PF-06821497也于近日在中国获得临床试验默示许可，拟开发用于治疗晚期恶性肿瘤，包括小细胞肺癌、去势抵抗性前列腺癌、滤泡性淋巴瘤。
CDE官网
EZH1/EZH2双靶抑制剂方面，研发进展最快的应当要属国内药企上海海和药物与上海药物所共同研究开发的HH2853。HH2853是一种新型、高效、特异性的EZH1/2双重抑制剂，系统的非临床研究表明，该药物具有优异的体内外抗肿瘤活性，在所有测试种属中均有良好的药代动力学性质和优异的安全性，显示出良好的临床应用开发前景。2020年，HH2853拟用于治疗复发性/难治性非霍奇金淋巴瘤和晚期实体瘤患者的临床试验先后在美国、中国开展，目前已进入Ⅱ期临床阶段。
令人兴奋的是，目前国内一些大学和研究机构（中山大学、中国药科大学等）的研究者设计合成了一系列BRD4/EZH2、HDAC/EZH2、PARP/ EZH2等双靶点抑制剂，有望使更多的患者从EZH2靶向疗法中受益。
结 语
整体而言，目前布局EZH2抑制剂的企业较少，市场格局良好。随着EZH2抑制剂在多种血液肿瘤和实体瘤适应症的拓展，其市场容量将进一步得到释放。
未来势必会有更多药企抢占EZH2抑制剂这一蓝海市场，究竟谁将胜出，值得期待。
参考：
1.和黄医药 、恒瑞医药 、信诺维官方公众号
2.药时代《「表观遗传学」药物概览——肿瘤精准医疗的全新道路！》
3.免疫时间《EZH1/2 抑制剂拿下血癌！第一三共后谁将接棒？》
关键词：
营业执照公示信息