新星靶点FRα研究进展概览 当前看点

近日，ImmunoGen宣布其FRα ADC药物Elahere III期验证临床MIRASOL成功达到主要终点。受该消息影响，ImmunoGen股价大涨135.77%。

Elahere是一款靶向叶酸受体-α（FRα）的抗体偶联药物（ADC），主要适用于治疗FRα阳性对铂耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌的成年患者，且这些患者之前接受过一到三种全身治疗方案。

此次公布的MIRASOL试验一共招募了453名患者，结果显示：Elahere治疗组相比于IC化疗组（卡铂+伊立替康），中位总生存期（mOS）从12.75个月延长到16.46个月，死亡风险降低33%；中位无进展生存期（mPFS）从3.98个月延长到5.62个月，疾病进展或死亡风险降低35%。Elahere组中研究者评估的客观缓解率（ORR）为 42.3%，包括12个完全缓解（CR），而IC化疗组为15.9%，无CR。安全性方面，与IC化疗相比，Elahere不良事件发生率更低，没有发现新的不良安全信号。

(资料图片)

ImmunoGen 表示，随着MIRASOL试验获得成功，Elahere有潜力成为治疗FRα阳性的卵巢癌新标准。

FRα靶点简介

叶酸受体-α（FRα）是一种由FOLR1编码，位于细胞膜上的叶酸结合蛋白（糖基化磷脂酰肌醇锚定蛋白），其分子量约为38-40KD。FRα最初发现是作为叶酸结合蛋白，后来发现其除了运送叶酸外还参与调控肿瘤细胞的增殖和转移。

FRα靶向药物在癌症诊治中的临床应用

来源：Nature Reviews Clinical Oncology

正常组织中，FRα几乎不表达。但在肿瘤组织中，FRα却广泛高表达，特别是在非小细胞肺癌（14-74%）、三阴性乳腺癌（35-68%）、间皮瘤（72-100%）、上皮性卵巢癌（76-89%）等肿瘤中。因此，FRα成为开发肿瘤靶向药物的理想靶点。

FRα在肿瘤组织中高表达

来源：https://doi.org/10.1038/ s41571-020-0339-5

研究发现，FRα主要通过以下机制参与肿瘤调控：一方面，FRα与叶酸结合后，会启动细胞内调节信号网络，调节非受体酪氨酸激酶PEAK1的磷酸化，以促进ERK和STAT3的激活，进而调节肿瘤细胞的增殖和生长。另一方面，FRα通过下调细胞间粘附分子E-钙粘蛋白，使得肿瘤细胞发生转移。因此，理论上通过抑制FRα，可以控制肿瘤的转移和侵袭。然而，靶向FRα的药物研发却历经坎坷。

单抗、小分子偶联药物折戟，ADC带来曙光

FRα虽然是一个理想靶点，但其药物研发却并非一帆风顺。2013年，卫材研发的靶向FRα的人源化单抗Farletuzumab相继在上皮性卵巢癌、肺癌临床试验中失败；2014年，Endocyte公司研发的靶向FRα的小分子偶联药物Vintafolide也因为未达到临床试验主要终点，再度宣告失败。

直到2022年，美国Immunogen公司的Elahere（Mirvetuximab Soravtansine，IMGN853）改变了这一现状。Elahere作为一款FRα ADC，其选用微管抑制剂DM4作为毒素分子，由可裂解的linker SPDB连接至FRα受体。在一项关键临床II期SORAYA研究中，共招募106名FRα高表达的铂耐药卵巢癌患者。结果显示，研究者和BICR评估的ORR分别为32.4%和31.6%；mDOR分别为6.9和11.7个月；mPFS分别为4.3和5.5个月。

基于这一临床结果，FDA于2022年11月加速批准Elahere上市，FRα的成药性在ADC领域率先得到了验证。不过Elahere仍然存在很大的待优化空间。疗效方面，Elahere只对高表达FRα的卵巢癌患者有效，对FRα中低表达的患者则未能在统计学意义上提高PFS。安全性方面，眼毒 性是不能忽视的问题，包括视力模糊、角膜病等，在临床试验中，一名患者因视力障碍而终止治疗，还有31%的患者在使用Elahere时发生严重不良反应。另外，在Elahere的处方信息中，包含了眼毒 性的黑框警告。

2020年，华东医药与Immunogen达成独家临床开发及商业化协议，华东医药向Immunogen支付4000万元美元首付款和最高达2.65亿美元的里程碑费用，获得Elahere在大中华区的独家临床开发及商业化权益。

FRα尚处蓝海，后来者寻找突围通道

Elahere的缺陷，给了后来者突围机会。目前FRα赛道尚不拥挤，全球进入临床阶段的FRα ADC只有寥寥数款。

01Sutro Biopharma：STRO-002

STRO-002是美国Sutro公司开发的第三代ADC，其抗体部分使用的无细胞蛋白合成技术，以及通过非天然氨基酸进行ADC定点偶联技术，均有较高的技术壁垒，有望解决传统ADC非定点偶联所造成的产品在药学质量和药理等方面的问题。STRO-002采用的连接子为蛋白酶可裂解的Val-Cit-PABA，其小分子荷载为海洋提取物哈米特林的衍生物，这是一种新型微管抑制剂和P糖蛋白泵的弱底物，具有抵抗耐药的潜力。

在I期临床试验中，数据显示，在41名接受过至少2线治疗的铂耐药或复发卵巢癌患者中，ORR为31.7%，mPFS为4.3个月。其中FRα TPS＞25%的人群中，32名可评估的受试者中，ORR为37.5%，mPFS为6.1个月。安全性方面，最常见的3-4级AE包括中性粒细胞减少症和关节痛。

2021年，天士力生物获得Sutro独家许可，在区域内（即中国大陆、中国香港及澳门特别行政区、中国台湾地区）独家开发、注册、商业化STRO-002。根据协议约定，天士力将向Sutro支付4000万美元首付款和潜在最高3.45亿美元的开发及商业化里程碑付款，以及约定比例的销售额提成。

02 卫材：MORAb-202

MORAb-202是由卫材研发的一款FRα ADC药物，由抗FRα单抗Farletuzumab、可剪切linker和微管蛋白抑制剂艾日布林偶联而成。

在2022 ASCO年会上，卫材公布了MORAb-202的临床研究Study 101数据，队列1的24名患者接受了0.9mg/kg剂量药物治疗，ORR为31.6%；队列2的21名患者接受了1.2mg/kg药物治疗，ORR为50.0%。安全性方面，最常见的TEAE为间质性肺病（ILD），大部分为低级别。

2021年，BMS和卫材宣布共同开发和商业化MORAb-202，根据协议条款，BMS将向卫材支付6.5亿美元的首付款，及高达24.5亿美元的潜在里程碑费用。卫材负责MORAb-202在日本、中国、亚太地区、欧洲的销售，BMS则负责在美国和加拿大的销售。

03百奥泰：BAT8006

百奥泰在2021年相继终止2款ADC（BAT8001、BAT8003）的后续开发后，继续死磕这一领域。2022年3月，CDE官网显示，百奥泰的BAT8006临床试验申请获批，用于治疗晚期实体瘤患者。

BAT8006由重组人源化抗FRα抗体与毒 性小分子拓扑异构酶I抑制剂，通过自主研发的可剪切连接子连接而成，具有高效的抗肿瘤活性，毒素小分子有很强的细胞膜渗透能力，具备旁观者效应，能够有效克服肿瘤细胞的异质性。同时，BAT8006具有很好的稳定性和安全性，血浆中释放的毒素小分子极低，降低了脱靶毒 性的风险。初步数据显示，6名卵巢癌患者中4名治疗效果为部分缓解（PR），2名为疾病稳定（SD）。BAT8006是首 款进入临床的国产FRα ADC。

小 结

总的来说，FRα靶点的难度较高，全球范围内研发的企业也较少，不过这并不意味着FRα赛道的竞争不激烈。后来者要想脱颖而出，既要做到药物疗效突出，又要控制不良反应，这将是一个不小的挑战。不过高风险往往意味着高回报，FRα作为竞争较少但有明确成药可能的ADC靶点，可避免同质化竞争，形成差异化优势，对于意图布局ADC的国内药企来说，与其在红海靶点内卷，不如试试这个赛道。

参考来源

1.Mariana Scaranti et al，Exploiting the folate receptor α in oncology，Nat Rev Clin Oncol . 2020 Jun;17(6):349-359.

2.《研究报告 | FRα靶点在研现状》,bioSeedin柏思荟,2021-08-11.

3.https://www.sutrobio.com/wpcontent/uploads/2020/12/SutroBiopharma_Corporate-Deck_6.1.21_Final-Website.pdf.