近日，诺和诺德公布了50mg司美格鲁肽（semaglutide）减重IIIa期OASIS 1研究结果 ，其原计划于6月公布，但选择提前公之于众，意图何在？令诺和诺德倍感欣喜的临试结果，释放出了什么信号？
降糖药“司美格鲁肽”跨界减肥
司美格鲁肽是一种GLP-1受体激动剂多肽，也是诺和诺德炙手可热的明星产品，已经展现出了停不下来的发展势头。
(相关资料图)
先是Ozempic®在2型糖尿病领域呼风唤雨，2022年收获84亿美元销售额，随后又开天辟地地上市了针对2型糖尿病的口服片剂Rybelsus®（2022年销售额17亿美元），接下来治疗肥胖症的药物Wegovy®闪亮登场，并在2022年实现了9.13亿美元的收入，距离重磅炸 弹的10亿门槛仅一步之遥。2023年第一季度，Wegovy®就实现了6.737亿美元的销售额，重磅加身毫无悬念。
图1. Semaglutide化学结构以及产品Ozempic, Rybelsus和Wegovy
图片来源：STAT
但诺和诺德并不满足于司美格鲁肽带给他们的巨大利润，仍然在不断开发这个多肽的其它掘金潜力，包括心脑血管疾病和NASH (nonalcoholic steatohepatitis, 非酒精性脂肪性肝炎) 等适应症。但面对礼来的Mounjaro®（tirzepatide，替尔泊肽，GLP-1/GIP双重受体共激动剂）带来的巨大压力，诺和诺德继续在深挖司美格鲁肽在肥胖症领域的应用潜力。Moujaro®此前已经被FDA批准用于治疗2型糖尿病，并且获批肥胖症也将是水到渠成的事情，而且Mounjaro®表现出了比Wegovy®更显著的减肥效力。
最新的消息显示，诺和诺德志在开发司美格鲁肽减肥药的口服剂型，并取得了不错的实验数据。诺和诺德在口服糖尿病药物Rybulses®的开发过程中积累了大量的经验，对于渗透增强剂SNAC (Salcaprozate sodium，8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠) 的使用帮助他们提高了多肽原本惨不忍睹的口服生物利用度，使得口服递送司美格鲁肽的商业转化成为可能。在这种基础上，开发口服减肥药便有了信心和依据。
OASIS 1 是一项关于司美格鲁肽的为期68周的疗效和安全性试验，在667名伴有一种或多种合并症的超重或者肥胖成年受试者中比较每日一次口服司美格鲁肽（50mg）与安慰剂的体重管理效果。两个治疗组都与生活方式干预相结合。OASIS 1达到了其主要临床终点，即口服司美格鲁肽（50 mg） 相对于安慰剂组，在第68周时产生了具有统计学意义的体重减轻。OASIS 1临床主要终点的达到，标志着司美格鲁肽朝向口服减肥药的目标迈出了具有里程碑意义的一步。
在OASIS 1试验中，口服司美格鲁肽 (50mg) 的受试者在68周后体重减轻了17.4%，而安慰剂组只实现了1.8%的减重成绩。此外，接受口服司美格鲁肽（50mg） 的受试者中，有89.2%在68周后体重减轻了5%或更多，而安慰剂组只有24.5%能够迈过5%的减重门槛。这样的减重结果，与当初2.4mg剂量Wegovy每周一次注射剂的STEP 1 试验结果相当。
此外，在OASIS 1试验中，口服司美格鲁肽50mg安全且耐受性良好。最常见的不良事件仍然是胃肠道不适，绝大多数为轻度至中度，并随着时间的推移而减少。胃肠道不良事件在剂量递增期间最为突出。
除了已经实现临床主要终点的OASIS 1试验之外，诺和诺德还计划针对司美格鲁肽口服减肥药进行一系列相关的临床研究：
• OASIS 2: 为期68周的疗效和安全性3a期试验，在198名患有肥胖或超重，并伴有一种或多种合并症的东亚（包括日本）成年人中，比较每日一次口服司美格鲁肽 （50 mg）与安慰剂的减重效果。
• OASIS 3：为期44周的疗效和安全性3a期试验，在200名患有肥胖或超重，并伴有一种或多种合并症的中国成年人中，比较每日一次口服司美格鲁肽（50 mg）与安慰剂的减重效果。
• OASIS 4：为期64周的疗效和安全性3b期试验，在300名患有一种或多种合并症的肥胖或超重成人中，比较每日一次口服司美格鲁肽（25mg）与安慰剂的减重效果。
诺和诺德预计将于2023年在美国和欧盟申请监管批准。值得一提的是，口服司美格鲁肽50mg的全球上市取决于产品组合优先顺序和司美格鲁肽的制造能力。
GLP-1多肽领域多个重磅产品争奇斗艳
在市场表现方面，有分析师预测， Wegovy®在2023年的销售额有望冲上42亿美元。不过从第一季度的销售业绩，以及司美格鲁肽巨大的供应压力，这个预测是否过于乐观有待观察。
GLP-1多肽是一个孕育重磅炸 弹的领域，这个包括艾塞那肽（exenatide）, 利拉鲁肽（liraglutide）, dulaglutide, 司美格鲁肽以及最新加入的替尔泊肽的阵容，它们在2022年造就了Victoza®, Saxenda®, Trulicity®, Ozempic®和Rybulses®五款重磅炸 弹。
表1. GLP-1类多肽药物基本情况以及2022年销售额
数据来源：STAT
在肥胖症领域，礼来的Mounjaro®虽然尚未获得FDA批准，但它的临床数据比Wegovy®更加出色（图2）。最高剂量的tirzepatide使体重下降了20.9%，是迄今为止减肥界的泰山北斗。其他制药公司也在涌入，争取在潜力巨大的肥胖症领域分一杯羹。Amgen、AstraZeneca 和 Boehringer Ingelheim 都在致力于开发更强效的肠促胰岛素药物，包括一些药片而非注射剂。
图2. 减肥药（包括候选药）减重数据与安慰剂对比图
图片来源：STAT
原料药需求和价格是商业化关键
作为这个行业目前的先行者，诺和诺德自然希望“先入关中者为王”，但面对众多的追赶者，开发口服多肽减肥药成为了他们克敌制胜的潜在法宝。相对于注射给药，口服的方式可能会代表着更高的患者依从度（但对于迫切减肥的人来说，每周扎一针或许不会导致依从性的影响？）。
Rybulses®的成功上市，一定程度上可以说为口服减肥药铺平了道路。然而摆在诺和诺德眼前的问题，除了顺利完成临床试验，达到设定的临床终点之外，司美格鲁肽 的供应和价格显得尤其突出。特别是Wegovy®和Ozempic®在2022年刚刚经历了严重的供应链断裂问题，目前仍然处于恢复供应的阶段。
图3. Wegovy剂量递增计划
图片来源：Wegovy.com
对比一下口服减肥药与Wegovy®在剂量和给药频率上的差别，不难发现口服制剂将产生巨大的司美格鲁肽原料药需求。
口服药的临床剂量为50mg， 每日服用；Wegovy®有5种剂量，患者由低到高地从0.25 mg的剂量开始，每四周提升一档剂量，直到达到最大的2.4 mg剂量（图3）。在达到最高剂量后，每周注射一次（2.4 mg）。至于Wegovy®是否需要终身使用，诺和诺德目前表示，尚不清楚停药后体重是否会出现反弹，但暗示很有可能。
做一个简单的数学计算，口服制剂每天50mg，注射剂每周2.4mg，如果按照一年365天，52周的标准来算，Wegovy®全年消耗原料药124.8mg，而口服片一年需要18250mg的司美格鲁肽，是前者的146倍！这对于本来就已经捉襟见肘的司美格鲁肽生产来说，无疑又是一个沉重的负担。
图4. 5年内可支付Wegovy费用的患者比例与Wegovy价格的关联图
图片来源：STAT
除了供应之外，价格也是一个关注点。Wegovy®每年产生的费用（没有医疗保险覆盖的情况下）为1.6w+美元，这对于大多数患者来说，如果保险不能覆盖的话，已经是难以承受之重了。即使成本下降到每年7500美元的合理价格，仍然只有不到1%的人可以在保险系统可以负担的情况下服用这种药物（图4）。那么司美格鲁肽口服减肥药的价格，将成为它是否能获得商业成功的关键。
结 语
无论如何，实现口服多肽减肥药的上市，本身就是一件值得学术界、工业界和商界等诸多领域共同关注的事件。随着OASIS临床试验的全面结束，以及诺和诺德本年有可能的申请递交，多肽减肥药能否迎来一个新的时代，还会有怎样的云卷云舒花开花落，让我们行至水穷处，坐看云起时。
参考资料：
1. Novo Nordisk A/S: Oral semaglutide 50 mg achieved 15.1% weight loss (17.4% if all people adhered to treatment) in adults with obesity or overweight in the OASIS 1 trial. Novo Nordisk Company Announcement. 22. 05. 2023.
2. Chen, E. et al. The Obesity Revolution. New weight loss drugs are changing the narrative on obesity, with a push from pharma. STAT. 05. 03. 2023.
3. Garde, D. Novo says oral version of Ozempic leads to 15% weight loss. STAT. 22. 05. 2023.
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