全球滚动:绿叶制药进口药品注射用芦比替定上市申请获国家药品监督管理局受理用于治疗复发性小细胞肺癌

2023年6月6日，绿叶制药集团（2186.HK）宣布，国家药品监督管理局已受理其抗肿瘤进口药品注射用芦比替定的上市申请，用于治疗含铂化疗中或化疗后疾病进展的转移性小细胞肺癌（SCLC）成人患者。此前，该产品已被纳入优先审评品种名单。

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芦比替定为一种选择性的致癌基因转录抑制剂，独特的双重作用机制使其在抑制肿瘤基因转录、导致肿瘤细胞凋亡的同时，还可调节肿瘤微环境，从而进一步发挥抗肿瘤作用。该药物于2020年获得美国食品药品监督管理局（FDA）的附条件批准，用于治疗上述适应症。

此次上市申请基于芦比替定在中国开展的单臂、包含剂量递增及扩展的临床研究，旨在评估该药物在包括复发性SCLC在内的晚期实体瘤中国患者中的安全性、耐受性、PK特征和初步疗效。临床结果显示：芦比替定（3.2 mg/m2）二线治疗中国SCLC患者具有显著的抗肿瘤疗效及可控的安全性。其在复发性SCLC受试者中，由独立评估委员会评估的总有效率（ORR）达到45.5%。

中国肺癌的发病率及死亡率高居癌症之首，2020年新发患者约81.5万人，死亡约71.4万人[1]，其中SCLC占肺癌的13~17%[2]。SCLC患者确诊时多为晚期，预后极差，五年生存率仅7%，广泛期SCLC的五年生存率仅3%[3]。尽管SCLC对于初始治疗非常敏感，但大多数患者在初始治疗后出现耐药及复发；据统计，约75%的局部晚期患者和超过90%的转移性患者在治疗2年内复发[4]。SCLC的高复发率为其治疗带来巨大挑战，临床亟需创新治疗方案。

芦比替定是近26年来唯一一个获得美国FDA批准的用于治疗复发性SCLC的新分子实体。其获批主要基于芦比替定的一项单药治疗105例接受铂类药物化疗后出现疾病进展的SCLC成年患者（包括铂类敏感和耐药患者）的开放、多中心、单臂、II期篮子试验。主要研究结果显示：接受芦比替定治疗的患者ORR达到35%，中位缓解持续时间（DoR）为5.3个月。

在中国开展的临床试验首次在中国人群中探索芦比替定的疗效和安全性。研究结果提示，芦比替定在一线含铂化疗出现进展的中国复发性SCLC人群中的疗效与国外II期临床试验SCLC队列的疗效结果有可比性，并倾向于获得更好的有效率。此项临床研究的初步结果也在2022 ASCO（美国临床肿瘤学会）年会、以及第25届全国临床肿瘤学大会暨2022年CSCO（中国临床肿瘤学会）年会上发布，获得海内外专家学者的广泛关注。

除了在中国内地以外，芦比替定还在中国香港处于上市审评阶段。此外，该产品已作为临床急需药品落地海南博鳌乐城国际医疗旅游先行区特定医疗机构、并通过在香港地区的"指定患者药物使用计划"服务于中国患者。

绿叶制药集团总裁杨荣兵表示："小细胞肺癌是一种治疗相对困难的肺癌亚型，具有恶性程度高、预后差、复发性高的特点。该疾病复发后缺乏新的药物治疗选择是当下临床应用中所面临的主要挑战。我们很高兴地看到芦比替定的上市申请已获得国家药品监督管理局受理，并期待这一创新治疗方案尽快惠及更多有需要的患者，改善他们的生存获益。"

芦比替定最初由绿叶制药的合作伙伴PharmaMar进行开发。绿叶制药获得该药物在中国开发及商业化的独家权利。

关于芦比替定

芦比替定是从海鞘 Ecteinacidia turbinata 中分离出的海洋化合物ET-736的衍生物，ET-736中的氢原子被甲氧基取代。芦比替定能够选择性地抑制多种肿瘤所依赖的致癌基因转录。除了其对癌细胞的直接作用，芦比替定还能够抑制肿瘤相关巨噬细胞的转录过程，以及下调对肿瘤生长至关重要的细胞因子的产生。

继在美国获得附条件批准用于治疗转移性小细胞肺癌后，芦比替定还在9个国家获批上市，并已获得ESMO小细胞肺癌指南（2021版）、NCCN小细胞肺癌指南（2022版）和2023年中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌指南推荐。绿叶制药集团拥有芦比替定的中国权益。

关于绿叶制药集团

绿叶制药集团是致力于创新药物的研发、生产和销售的国际化制药公司。绿叶制药在中国、美国和欧洲设有研发中心，拥有超过30个中国在研药物和10多个海外在研药物。绿叶制药在微球、脂质体、透皮释药等先进药物递送技术领域达到国际先进水平，在新分子实体、生物抗体领域收获多项创新成果，并在细胞治疗、基因治疗等领域进行了积极布局和开发。

绿叶制药深度布局全球供应链体系，已在全球建有8大生产基地，超过30条生产线，并建立了与国际接轨的GMP质量管理和控制体系。公司现有30余个上市产品，产品覆盖肿瘤、中枢神经系统、心血管、消化与代谢等治疗领域；业务遍及全球80多个国家和地区，其中包括中国、美国、欧洲、日本等全球主要医药市场，以及高速增长的各地新兴市场。

关于PharmaMar

PharmaMar是一家专注于研究和开发创新肿瘤治疗方案的生物制药公司，其使命是让创新药物惠及重大疾病患者，帮助其提升临床获益。PharmaMar以海洋为源，以科学为驱动力，以患者为导向，通过提供创新药物以改善重大疾病患者的生活质量，并致力于持续成为海洋药物发现、开发和创新的全球领导者。

PharmaMar已自主开发并在欧洲地区商业化Yondelis®、在美国及中国与合作伙伴合作开发并商业化Zepzelca®（芦比替定），及在澳大利亚与合作伙伴合作商业化Aplidin®(Plitidepsin)。此外，PharmaMar拥有一系列候选药物、强大的肿瘤研发项目，及针对多种实体瘤的临床在研项目，包括：芦比替定和Ecubectedin。PharmaMar总部位于西班牙马德里，并在德国、法国、意大利、比利时、奥地利、瑞士和美国设有子公司。致力于研究基因沉默(RNAi)疗法应用的公司Sylentis为其全资子公司。

参考文献：

[1]. International Agency for Research on Cancer – Population Fact Sheets – China. Available at https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/160-china-fact-sheets.pdf. Accessed in June 2023.

[2]. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）小细胞肺癌诊疗指南2022. 人民卫生出版社. 2022

[3]. Cancer.Net. Lung Cancer - Small Cell. Available at https://www.cancer.net/cancer-types/33776/view-all. Accessed in June 2023.

[4]. Rudin CM, et al. Nat Rev Dis Primers. 2021 Jan 14;7(1):3.