信达生物在Nature Cancer上发表IBI363(PD-1/IL-2双特异性抗体融合蛋白)的部分临床前结果

2023年8月8日，信达生物制药集团宣布其抗PD-1/IL-2双特异性抗体融合蛋白的部分早期临床前核心机制研究结果发表在国际知名学术期刊Nature杂志子刊 Nature Cancer （影响因子=22.7）。文章标题为"IL-2Rα-biased agonist enhances antitumor immunity by invigorating tumor-infiltrating CD25+CD8+ T cells"。

白细胞介素2（Interleukin-2，IL-2）是第一个被发现和鉴定在T细胞发育和扩增中起重要作用的细胞因子，早在20世纪90年代，阿地白介素（IL-2）即被美国FDA批准用于转移性肾细胞癌和转移性黑色素瘤的治疗，然而由于其选择性差、治疗窗窄、副反应大，未能广泛应用于临床。IL-2作为一个双功能的细胞因子，既可以通过IL-2受体αβγ三聚体诱导激活CD4+调节性T细胞（Regulatory T cell, Treg），维持机体免疫抑制，又可以通过IL-2受体βγ二聚体刺激CD8+T细胞和自然杀伤细胞，维持机体抗肿瘤作用。绝大多数开发者采取去除IL-2与IL-2受体α的结合的策略，来减少IL-2突变对Treg细胞刺激，从而降低免疫抑制并最大化IL-2的抗肿瘤效果。然而这些IL-2的突变体（"not-α"IL-2）在临床上表现却不尽人意。本文针对以上现象，采取头对头对比实验，有以下重要发现：

(资料图片)

• 与"not-α"IL-2突变体相比较，保留IL-2受体α (CD25) 结合活性的α-biased IL-2突变体在MC38、CT26、EMT6等小鼠模型中，展现出更优秀的抗肿瘤活性，且毒 性更低；

• 在肿瘤内，α-biased IL-2突变体可以更有效的激活肿瘤特异性T细胞（tumor-specific T cells，TSTs），同Treg类似，这一群TSTs同样高表达CD25，从而可以更好的接收到α-biased IL-2的信号。与之相对，"not-α"IL-2更倾向于扩增CD25-的旁观T细胞（bystander T cells），因此带来的抗肿瘤作用有限。同时在外周，"not-α"IL-2能够显著的扩增外周T细胞，而α-biased IL-2突变体则更偏向于扩增外周Treg细胞，从而减少IL-2带来的毒 性作用。

• CD25与PD-1共表达于肿瘤内的CD8的一个亚群上（PD-1+CD25+CD8+），与PD-1单阳性和双阴性细胞双比较， PD-1+CD25+CD8+ T细胞展现出更强的IL-2, IFN-γ, TNF-α以及GZMB等细胞因子分泌。CD25阻断性抗体或者IL-2抗体可以显著抑制这一亚群细胞的增殖，从而削弱PD-1抗体的抗肿瘤活性。

本文的通讯作者，信达生物制药集团高级总监何开杰表示："我们非常高兴这项基础研究的结果能够被学术同仁认可并发表在高水平的学术期刊上，这也很好的体现了信达国清院一直以来坚持科研创新的理念。IL-2是肿瘤免疫领域中最重要的细胞因子，本研究的创新之处在于我们提出了IL-2发挥抗肿瘤药效的全新作用机制，并挑战了过去20年学术界广泛认同的"IL-2教条理论 (IL-2 dogma)"，为设计更加安全有效的IL-2药物提供了新的思路。同时，本研究还提出了以"IL-2 signature" 作为全新的生物标志物来预测肿瘤病人对PD-1抗体的响应，也为后续预测PD-1抗体药效，以及开展IL-2加PD-1抗体的联合治疗提供了理论基础。基于本研究的发现，我们设计了IBI363分子来克服某些人群对PD-1抗体的耐药。目前IBI363正在进行临床I期进行药效和安全性评估，希望在未来能为肿瘤病人提供更多的治疗选择。"

IBI363是由信达生物自主研发的潜在同类首 创（First-in-Class）新药，有效成分为PD-1/IL-2双特异性抗体融合蛋白。基于上述研究成果，IL-2臂采用α-biased设计，在提高疗效的同时降低IL-2相关毒 性，而PD-1结合臂可以实现对PD-1的阻断和IL-2的选择性递送。因此，IBI363具有同时阻断PD-1/PD-L1通路和激活IL-2通路两项功能，可以更精确和有效地实现对肿瘤特异性T细胞的靶向和激活。IBI363不仅在多种荷瘤药理学模型中展现出了良好抗肿瘤活性，在PD-1耐药和转移模型中也表现出了突出的抑瘤效力。同时，在临床前模型中，IBI363安全性特征良好，整体安全性可控。目前IBI363在中国和澳大利亚进行临床I期研究，以评估IBI363在晚期实体瘤或淋巴瘤受试者中安全性、耐受性和初步有效性。

关于信达生物

"始于信，达于行"，开发出老百姓用得起的高质量生物药，是信达生物的理想和目标。信达生物成立于2011年，致力于开发、生产和销售肿瘤、自身免疫、代谢、眼科等重大疾病领域的创新药物。2018年10月31日，信达生物制药在香港联合交易所有限公司主板上市，股票代码：01801。

自成立以来，公司凭借创新成果和国际化的运营模式在众多生物制药公司中脱颖而出。建立起了一条包括35个新药品种的产品链，覆盖肿瘤、自身免疫、代谢、眼科等多个疾病领域，其中7个品种入选国家"重大新药创制"专项。公司已有 9个产品获得批准上市，它们分别是信迪利单抗注射液（达伯 舒®），贝伐珠单抗注射液（达攸同®），阿达木单抗注射液（苏立信®），利妥昔单抗注射液（达伯华®），佩米替尼片（达伯坦®），奥雷巴替尼片（耐立克®）， 雷莫西尤单抗注射液（希冉择®），塞 普替尼胶囊（睿妥®），和伊基奥仑赛注射液（福可苏®）。同时， 2个品种在NMPA审评中，6个新药分子进入III期或关键性临床研究，另外还有18个新药品种已进入临床研究。

信达生物已组建了一支具有国际先进水平的高端生物药开发、产业化人才团队，包括众多海归专家，并与美国礼来制药、罗氏、赛诺菲、Adimab、Incyte和MD Anderson 癌症中心等国际合作方达成30项战略合作。 信达生物在不断自研创新药物、谋求自身发展的同时，秉承经济建设以人民为中心的发展思想。多年来，始终心怀科学善念，坚守"以患者为中心"，心系患者并关注患者家庭，积极履行社会责任。公司陆续发起、参与了多项药品公益援助项目，让越来越多的患者能够得益于生命科学的进步，用得上、用得起高质量的生物药。至2023年3月，信达生物患者援助项目已惠及16余万普通患者，药物捐赠总价值数亿元。 信达生物希望和大家一起努力，提高中国生物制药产业的发展水平，以满足百姓用药可及性和人民对生命健康美好愿望的追求。