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原辅料的粉体性质对固体制剂质量的影响

2022-12-06 06:05:28 来源:CPHI制药在线

口服固体制剂可以说是应用最广泛的剂型了,服用方便、便于携带、剂量准确等等。从外形来说它在临床使用中最终形式为固体,由不同各类的固体物料加工成制剂的,口服固体制剂的组成由药物活性成分(API)加上各种辅料,是一个多组分混合物,固体制剂的原辅料和制剂产品都是粉体的范畴,或都说整个过程都是和粉体有关的。


(资料图)

原料药我们买来之后能不能直接做成制剂呢,显然是不可能的,首先药量就没办法控制。并且原料药在体内的释放、吸收、毒副作用都无法保证,稳定性也有问题,必需要经过一系列的加工过程才能制成最终可供直接口服的制剂。

口服制剂工艺控制的首要条件就是要对原料药的粒径进行控制,通过粉碎和过筛,控制原料的粒径,颗粒大小直接关系到产品质量,像溶出、生物利用度、含量均匀度、稳定性、产品外观等等。粒径的大小还对制备过程产生影响,如流动性、混合均匀度、可压性等。粉碎应该是颗粒小而均匀的,一般常用的粒径范围中10-30微米的多一些,但也不绝 对,跟药的性质有关,粒径变小了以后,粘附性增加流动性变差,所以我们通过制剂手段来完成制剂过程,那就是添加药用辅料。药物辅料是处方设计的基础。粉体的加工技术也就是制粒技术,制剂设备,粉体的加工设备,这三要素结合起来共同保证生产过程的顺利进行,保证固体制剂的产品质量。

因体制剂工艺开发的思路是在保证产品安全、有效、质量可控的前提下。美国FDA推荐的QbD的模板,给我们很好的借鉴和研究思路和理念。

图片来源于作者

药物的各种性质,固体制剂的处方研究首先就是药物的各种性质,对于物理化学性质和生物学性质如熔点、溶解度、稳定性、药理活性、体内吸收特性等,这些是由物料的化学结构而决定的,使用制剂手段是无法改变的,同时这些也是剂型设计的基础,关系到用药的安全性和有效性。

再说就是物料粉体的性质,由物理结构所表现的性质,如粒子形状、大小、表面积、密度、流动性、压缩成形性等,这些我们可以通过制剂手段改变它,是制剂生产中采用一些方法保证产品质量的可控性。这也是我们要重点讨论的。口服固体制剂工艺在压片前物料的基本属性有三个,物料的流动性通常是某种物料稳定的通过设备的能力,能自由流动的粉末流动性强,粘性粉末流动性差,可压缩性是粉体被压缩时堆积的减少程度。混合均一性是物料均一存在的状态。

选择适宜的辅料是处方研究的基础,固体制剂离不开辅料的帮助,选择辅料从功能上考虑道有稀释剂、粘合剂、崩解剂、助流剂、润滑剂等。根据产品的性质,制剂研发人员经验,原研制剂的参考、文献等就可以选择适宜的辅料框架。从稳定性考虑,根据原料药的稳定性研究,在添加了辅料以后再进行相容性研究与原料药进行对比,检测含量、降解产物、晶型进行对比,选择适宜的稳定性较好的辅料。从粉体性质考虑主要是考虑粒度、流动性、压缩成形性这是制剂整个制备过程中惯穿主线的物料性质,结合处方工艺的研究来进一步完善。API在制剂中的含量占比对辅料选择的影响,主药的含量低,药物的性质对处方和工艺的影响较小,主要是由辅料性质决定的,在药典中规定制剂中含量在25mg以下或含量低于25%时要求测定含量均匀度,因为含量低的时候,均匀度会有一定的风险。在API含量比较高的时候,药物的性质对处方设计和工艺影响较大,通过辅料性质和工艺手段进行改善。

图片来源于作者

制备工艺的选择,以片剂制备为例,片剂制剂工艺算是固体制剂是工艺路线较长的一种了,工艺选择的依据是药物的稳定性和原辅料的粉体性质,首先原料药经过粉碎过筛后流动性就比较差了,粒径变小粘附性变强,所以要考虑辅料的帮助,加入辅料以后能够改善流动性、压缩成型性,如果改善的比较好,可以采用直接压片法,如果改善的不好可以选择制粒压片,制粒压片可以分为湿法制粒和干法制粒,湿法制粒对原辅料的粉体性要求不高,靠制粒来改善粉体性质。随着生产效率的提高,设备能效的增加,原来淀粉、糖粉、糊晶老三样的粉末远达不到对片剂可压性和流动性的要求,不能很好的片剂成型,就需要将粉末加粘合剂来制粒,做成颗粒,由于颗粒密实度大辐度提升,颗粒间空气量大辐减少,流动性说增强,从而保证生产出标准化的片子或胶囊。

干法制料对于物料稳定性较差时可以选用,干法制粒对于原辅料的性质有一定的要求,至少原辅料的制粒前要混合均匀。粒径越小,可压性越高,干法制粒可有效的保证粒径分布,有着很好的批间一致性。直接压片可以分为粉末直压和半干式颗粒压片法,半干压片是先将辅料制成颗粒状,再与原料药混合以后直接压片,对辅料粉体性质要求高。因为靠颗粒来增加流动性和压缩成型性,一般粉末占比较少时可以选用。

总的概括下来,固体制剂的制备过程是时刻要关注的三个问题,第一是处理对象是固体粒子,这个固体我们口服以后,药物的溶解性是重点要关注的,口服以后在体内溶解,然后吸收,溶解是药物吸收的前提,本身也是产品的关键质量属性。第二就是混合均匀度,固体颗粒的混合,颗粒是运动单元,粒径大小对混合均匀度是有影响的。含量均匀度也是一个关键质量属性,是每片药都具的稳定的疗效的保障,这些都与压片前物料的粒径有关。第三就是操作的重现性,操作过程中保证产品质量稳定性的生产非常重要的,颗粒的微小变化对整个粉体性质就可能会发生变化。

关键词: 工艺开发 口服固体制剂

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