动脉粥样硬化( atherosclerosis, AS) 作为心肌梗死、心绞痛、心力衰竭等疾病的主要病理过程，目前已成为全球死亡的首要原因。动脉粥样硬化发病机制与免疫炎症反应、脂质代谢、氧化应激、细胞凋亡以及血流动力学改变等有关，其特征是血管壁中存在低密度脂蛋白胆固醇沉积和泡沫细胞的形成。血管内皮细胞是位于血管内层的单层细胞，可调控血液和周围组织的物质交换，其完整性十分重要。近年来，随着中药天然产物的研究深入，发现其活性单体和衍生物能通过抑制氧化应激、调控血管活性物质释放、减轻机体炎症、平衡凝血与抗凝血系统等途径调控内皮细胞功能，在内皮保护和动脉粥样硬化防治方面具有多途径、多环节、多靶点的优势，另外也有报道发现中药天然产物在抵抗新冠病毒所致的内皮损伤和动脉粥样硬化具有重要作用。
血管内皮细胞与动脉粥样硬化的关系
(资料图)
AS作为一种常见的慢性炎症性疾病，其基本病理改变是在动脉内膜面形成斑块，有脂质条纹、纤维斑块和粥样斑块。血管内皮存在于血液与血管壁之间，是血管的重要组成部分，与血液的细胞直接接触，通过调节血液流动性和纤维蛋白溶解、血管紧张度、血管生成、单核细胞黏附和血小板聚集，在心血管稳态中发挥关键作用。在健康状态下，内皮细胞对舒张及收缩血管因子、抗炎及促炎因子、抗氧化及氧化因子的分泌和平衡具有良性调节作用，因此，正常的血管内皮被视为心血管健康的"守门人"。
血管内皮的异常是导致多种心血管疾病的主要原因，如AS、高血压、高血脂等。内皮功能障碍的特征是血管舒张和血管收缩失衡，活性氧和促炎因子升高以及一氧化氮（NO）生物利用度不足。临床研究表明，在没有罹患冠心病的成年人中，内皮功能障碍会增加心血管疾病的患病风险。冠状动脉内皮功能失常也是预测冠心病患者发生 AS 等其他疾病的风险因子。因此，对内皮细胞功能的评估是预测心血管疾病发生的重要工具和手段。越来越多研究表明，对内皮细胞功能的改善有助于减少心血管疾病事件的发生。
中药天然产物调控内皮细胞功能、防治动脉粥样硬化途径
1、抗氧化应激
当机体在遭受各种有害刺激时，体内氧化系统与抗氧化系统稳态失衡，造成氧化应激反应，活性氧(reactive oxygen species, ROS)过多表达会使细胞损伤、凋亡，甚至导致细胞功能障碍。ROS 增多，能够与蛋白质、脂质和 DNA 反应，扰乱氧化还原动态平衡，造成生物膜脂质过氧化损伤，进而损伤内皮细胞。内皮细胞释放NO可以抑制细胞增殖，减少胶原纤维，抑制血小板活化和聚集等一系列反应，防止As的发生和发展。随着 ROS 的增加，会产生有毒的过氧亚硝酸盐，减少NO 的可获得性，从而解偶联内皮细胞一氧化氮合成酶（ endothelial nitric-oxide synthase,eNOS）。正常生理条件下，eNOS 产生的 NO 可以清除超氧阴离子，保护细胞免受氧化应激诱导的细胞凋亡。ROS 是过氧化反应引起血管基因表达的一个重要原因。中药天然产物可以通过不同的信号通路抑制 ROS 产生，清除过量的 ROS，避免 NO 氧化变性，防止解偶联反应，提高 eNOS 表达，维持 NO 水平，从而发挥良好的抗氧化应激作用；此外，还可以增强多种内源性抗氧化剂的释放和活性，提高氧自由基的清除能力，改善受损内皮细胞。
2、调节血管及内环境的平衡
As 存在血流介导的内皮功能障碍，会导致血管舒缩因子分泌失调。内皮依赖性舒张因子、前列环素(prostacyclin, PGI2)和血管内皮超极化因子等舒血管活性物质，以及内皮素-l (endothelin-1, ET-1)、血栓素 A2 (thromboxane A2, TXA2)、血管紧张素 II (angiotensinII, Ang-II)和超氧阴离子等缩血管物质，可调节血管及内环境的平衡。ET-1 和 NO 是由血管内皮细胞合成和分泌，主要反应内皮细胞的功能状态，NO 是一种血管保护因子，而 ET-1可促进白细胞与黏附分子结合，损伤内膜。研究表明，多种中药天然产物可以提高 NO、 PGI2 等血管舒张因子水平，同时降低 ET-1、TXA2 缩血管物质活性，生物碱类还可降低 Ang-II 诱导的 ROS 产生，双向调节血管内皮功能，对 As 引起的血流障碍有良好疗效。
3、抑制炎症反应
炎症反应贯穿 As 不同阶段。疾病早期，VECs 损伤后分泌内皮细胞源性生长因子、释放 P-选择素、血管细胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1, VCAM-1)、细胞间黏附分子-1(intercellular cell adhesion molecule-1, ICAM-1)等表达，增加了血管通透性，血液中的大量脂质渗入到血管内膜下，同时介导循环中的淋巴细胞和单核细胞黏附于VECs，在单核细胞趋化蛋白-1 的吸引下穿过细胞进入内膜下，受细胞因子刺激转变为巨噬细胞，然后在清道夫受体介导下吞噬脂质而形成泡沫细胞。研究证明，由T细胞和巨噬细胞产生的促炎因子 TNF-α 在黏附分子、趋化因子和清道夫受体的表达上发挥了关键作用。VECs 损伤也可刺激 VSMCs 合成，释放基质金属蛋白酶-2 促进 VSMCs转变为泡沫细胞。泡沫细胞进一步吞噬脂质进可形成斑块。此外，TNF-α、 IL-6 促使 VECs产生 ROS，激活 NF-κB 信号通路，使众多炎症因子表达增加，加重炎症反应和细胞增殖形成恶性循环，促进 As 斑块生长和不稳定性。随着炎症的循环进展，活化的白细胞、VECs 和VSMCs 释放成纤维细胞生长调节因子，促使表型改变，从中膜穿过内弹力板层至动脉内膜下大量增殖，释放大量炎症因子参与炎症反应，加速 As 并促进 VSMCs细胞外基质形成。在 As 后期，斑块破裂和血栓形成时也有炎症反应的参与。激活的巨噬细胞可产生多种基质金属蛋白酶，降解具有稳定斑块作用的间质胶原蛋白和其他细胞外基质蛋白。斑块内的炎症因子也可以分泌血管生长因子，诱导血小板源性生长因子表达，组织因子释放过多，加重 VSMCs 迁移和增殖促使斑块内的微血栓形成。研究发现，中药天然产物可抑制巨噬细胞 NF-κB 活化，减少炎症因子释放，从而减少泡沫细胞的形成，达到保护血管内皮作用。皂苷类、生物碱类可抑制 TNF-α 和 IL-6 等炎症因子的表达，减少促炎物质释放，减轻炎症反应。 此外，黄酮类、有机酚、酸类还可降低血脂，减少"泡沫细胞"的产生，保护内膜。
4、调节凝血系统和血小板功能
内皮细胞受损时，会启动外源性凝血途径，使血小板活化，并激活一系列凝血因子反应， 在生成大量凝血酶的作用下使纤维蛋白原变成纤维蛋白，导致血栓形成，使As 提早发生。 血管内皮的完整性是抗凝的基础，能够合成和分泌多种抗凝抗栓物质，平衡凝血系统。血液高凝状态和血小板聚集粘附力增强是 As 进展及并发症发生的重要因素。As 斑块破裂后，局部释放组织因子等促凝因子分泌增加，介导血小板聚集和粘附，促进血栓形成，导致动脉闭塞而发生 As 急性事件的发生风险。中药天然产物不仅可以多途径抑制血小板活化、抑制血小板粘附、聚集，还能降低多种凝血因子活性，平衡凝血系统，从而抑制血栓形成；另外，皂苷类还具有减少纤维蛋白原的作用。
中药天然产物与新冠病毒所致内皮损伤
COVID-19 感染后可以迅速激活免疫系统，释放促炎趋化因子，诱导白细胞募集，其产生的 TNF-α、IL-6 等促炎因子可破坏内皮细胞的结构和功能，导致分泌活性物质的内皮细胞功能失衡，加速炎症因子介导的组织损伤。中药天然产物通过增加TNF-α、降低 IL-6 水平、抑制信号通路、调节非特异性免疫、抑制或阻断病毒复制与合成来发挥作用。有研究表明，巨噬细胞能通过模式识别受体识别致病物质并利用促炎性因子调节炎症反应。通过建立脂多糖诱导的小鼠单核巨噬细胞(RAW264.7)炎症模型，丹参酮 II-A 对炎症因子TNF-α、IL-6、IL-1β 分泌有明显的抑制作用，其机制是通过TLR4/κB-α/NF-κB 信号通路调控炎症因子发挥抗炎活性。
COVID-19 感染引起的内皮损伤，使内皮下胶原暴露导致内皮功能障碍，释放组织因子 (tissue factor, TF)使凝血酶循环激活血小板并刺激纤维蛋白溶解，形成微血管血栓。 COVID-19 诱导的内皮炎症反应会增加 As 斑块的不稳定性，引发血栓前状态，增加潜在心血管事件风险。研究发现，葛根素可显著减弱 ox-LDL 诱导的 HUVECs 中 TF 的表达，表明葛根素在抑制血栓的形成过程中有积极作用，是一种潜在的治疗药物。另有报道发现，天然产物复方中含有主要成分人参皂苷 Rb1 和 Rg1，可能对 COVID-19 患者的血管内皮细胞损伤有预防和治疗的作用，降低其引起 As 等相关疾病的风险。
此外，COVID-19会引发组织器官损伤，比如 COVID-19 直接导致心脏受损，存在于心脏血管内皮细胞和心肌细胞中的高表达 ACE2 受体感染宿主，会损伤血管内皮细胞，并通过募集免疫细胞引起局部内皮细胞炎症反应， 预示着 COVID-19 病毒可通过心肌细胞表面的 ACE2 受体结合造成心肌损伤。中药天然产物对保护心肌方面也发挥重要作用。研究证实，丹参提取物对心肌缺血性损害具有保护作用，其机制是通过改善血管内皮损害，增加冠脉血流，改善缺血心肌能量代谢。黄芪有效成分可以减少白细胞的积聚，维持血管内皮细胞的功能及完整性，达到保护心肌细胞的目的。
参考文献
[1]雷雪丽,王震.中药天然产物调控内皮细胞防治动脉粥样硬化的研究进展[J/OL].中国动脉硬化杂志:1-21[2022-11-22].http://kns.cnki.net/kcms/detail/43.1262.R.20221007.1505.006.html
[2]赵立凤,于红红,田维毅.中药单体调控血管内皮细胞自噬干预动脉粥样硬化的研究进展[J].中华中医药学刊,2021,39(11):117-120.DOI:10.13193/j.issn.1673-7717.2021.11.028.
作者简介：小泥沙，食品科技工作者，食品科学硕士，现就职于国内某大型药物研发公司，从事营养食品的开发与研究。
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