3月13日，赛诺菲（Sanofi）宣布，将以每股25美元的现金收购总部位于美国的自身免疫性疾病生物制药公司Provention Bio，交易的股权价值为29亿美元。收购成功后，赛诺菲的一家全资子公司将与Provention Bio合并，预计将于今年第二季度完成收购。
通过这次收购，赛诺菲将获得Provention在去年11月获FDA批准的能延缓1型糖尿病（T1D）发作的药物Tzield（teplizumab）。受此消息影响，13日美股盘初，Provention暴涨243.73%，报23.03美元。
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上市历程一波三折的Teplizumab
Teplizumab是一款靶向T细胞表面CD3抗原的单抗，通过与效应T细胞表面的CD3结合，抑制T细胞对胰岛β细胞的攻击，从而保护胰岛β细胞不受破坏。Teplizumab的Fc段经氨基酸修饰后，构成了Fc受体非结合区域，减少与补体和Fc受体的结合，从而降低相关毒 性反应。2022年11月17日，Teplizumab获FDA批准用于延缓8岁及以上成人1型糖尿病（T1DM）由Ⅱ期向Ⅲ期的进展。值得一提的是，Teplizumab是第一个被批准用于该适应症的药物。
T1DM是一种自身免疫性疾病，其发病机制是免疫系统错误地攻击胰岛β细胞，造成绝大部分胰岛β细胞受到严重损害，从而导致胰岛素分泌不足，机体无法维持正常的血糖水平。据推测，全球可能有230万人患有T1DM，中国所有年龄段的T1DM发病率估计为1.01/10万人年。对于T1DM患者而言，除长期注射胰岛素外，治疗选择有限，Teplizumab的获批或将改变T1DM的治疗范式。
不过Teplizumab的研发、上市之路并不顺利。Teplizumab最初由MacroGenics开发。2007年，礼来以4100万美元预付款和2亿美元里程碑付款从MacroGenics引进Teplizumab。但三年后，由于Teplizumab的一项 III 期临床试验未达到主要研究终点，礼来停止了合作研发。但是MacroGenics并没有就此放弃，研究者们对462例患者进行两年随访后发现，Teplizumab能明显减缓受试者C-肽的降低。
这一发现引起了Provention Bio的注意。2018年，Provention从MacroGenics 手中买下了Teplizumab。2019年，Provention公布了Teplizumab的II期研究结果，数据显示Teplizumab可以将高危T1DM患者的发病时间延缓两年以上，且安全性良好。2021年初，Provention向FDA递交了Teplizumab的上市申请。
然而，FDA在评估了公司提交的PK/PD桥接研究后，认为在研究中评估的2种药物的PK谱不具有可比性，因此拒绝了Teplizumab的上市申请。
2022年2月，Provention重新向FDA提交了上市申请，随后遭到FDA的审查延期，PDUFA日期定为2022年11月17日。期间，赛诺菲与Provention达成了合作协议，将共同推进teplizumab的商业化。最终，2022年11月17日，Teplizumab获FDA批准用于延缓8岁及以上成人T1DM由Ⅱ期向Ⅲ期的进展。
此次批准基于一项随机、双盲、安慰剂对照的临床试验。研究共纳入76例受试者，结果显示，随访51个月后，Teplizumab治疗组（n=44）有45%最后被诊断出患有3期T1DM，安慰剂治疗组（n=32）这一比例为72%。另外，Teplizumab治疗组患者出现疾病进展的时间为50个月，对照组为25个月。这些数据表明Teplizumab的治疗可以显著延缓T1DM的病情进展。
目前，Teplizumab处于PROTECT的III期试验中，预计将在2023年下半年取得顶线结果。
战略调整中的赛诺菲
在糖尿病领域的离开和再拓展
作为全球糖尿病治疗领域的创新者和领先者，同样也是世界上第一批生产胰岛素的公司之一，赛诺菲自1923年生产出第一支胰岛素产品以来，通过不断地创新为胰岛素研发带来了众多突破性进展。
2000年，赛诺菲推出了王牌产品Lantus（甘精胰岛素，来得时），其销售峰值一度达到70亿美元。高峰时期，赛诺菲在全球胰岛素市场占有率接近40%。2015年，赛诺菲推出了Lantus的升级版——Toujeo（甘精胰岛素，来优时）。Toujeo除了含有三倍浓度的甘精胰岛素之外，更大的设计亮点在于其胰岛素的释放过程，速度更加平缓。因此与Lantus相比，发生低血糖的风险更低。Toujeo的上市，进一步扩大了赛诺菲胰岛素的市场份额。
很长一段时间，糖尿病业务都是赛诺菲最大的版块之一。然而在推出Lantus和Toujeo之后，赛诺菲的表现并不好，后续推出的Lixisenatide（利西拉来）和Insulin Glulisine（谷赖胰岛素）两款产品销售乏力，不足Lantus的零头。王牌产品Lantus核心专利于2015年到期之后，市场份额逐渐被仿制药瓜分。2017年Lantus的全球销售额已降至56.5亿美元。
在后续管线方面，相比诺和诺德以及礼来的GLP-1，赛诺菲重金引进的合作项目屡屡失败，包括与Lexicon合作开发的SGLT1/2抑制剂Zynquista。Zynquista的活性药物成分为sotagliflozin，这是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白-1和钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-1/SGLT-2）双效抑制剂；其中，SGLT-1主要负责胃肠道中葡萄糖的吸收，SGLT-2主要负责能肾 脏的葡萄糖重吸收。该药由Lexicon公司研制，赛诺菲于2015年11月与Lexicon达成17亿美元授权协议，获得了该药的全球独家权利（日本除外）。然而，由于Zynquista在三项III期临床中的表现不一，赛诺菲于2019年向Lexicon发出通知，宣布将终止双方所有正在进行的全球1型和2型糖尿病项目中开发、制造和商业化Zynquista的合作。
值得注意的是，Zynquista曾被赛诺菲视为Lantus失去专利保护后重建其糖尿病赛道计划中的一个关键产品。最终赛诺菲在糖尿病领域无牌可打，逐渐被竞争对手诺和诺德、礼来拉开差距。
2019年12月，赛诺菲新任CEO Paul Hudson上任后，宣布停止在糖尿病与心血管新药上的研究，转向自身免疫和肿瘤领域。
此次赛诺菲将FIC糖尿病疗法纳入麾下，能否扳回一局尚未可知，但它似乎意味着，赛诺菲或将重回糖尿病这个大市场，未来这一领域将燃起新的硝烟。
还有新药值得期待
在糖尿病新药研发方面，创新药物SoliquaTM（iGlarLixi）作为赛诺菲最新的糖尿病产品，与基础胰岛素相比，表现突出。iGlarLixi是一种甘精胰岛素与利司那肽固定比例复方制剂，其兼顾疗效与安全性。
全球III期临床试验数据表明，在接受口服降糖药、基础胰岛素或GLP-1 受体激动剂治疗，但血糖水平仍控制不佳的糖尿病患者中，与基础胰岛素或GLP-1受体激动剂单用相比，iGlarLixi在降低糖化血红蛋白水平上效果更显著，患者达到标准的占比更高。在安全性方面，与基础胰岛素相比，iGlarLixi不增加低血糖和体重增加的风险；与 GLP-1受体激动剂比较， iGlarLixi引发的胃肠反应更少。另外，iGlarLixi的给药方式为每天一次，在很大程度上提高了患者的依从性。未来，iGlarLixi将助力糖尿病管理迈入优质达标新时代。
糖尿病作为一种无法根治的慢性综合疾病，除了高血压和心脑血管病外，已成为21世纪人类健康的最大杀手之一。根据IDF研究，2020年全球糖尿病人数已超过4.8亿，2025年，将达到5.5亿。庞大的市场决定了对于药物的渴求。2020年，全球糖尿病药物市场规模已高达697亿美元，预计2025年将增长至902亿美元。糖尿病治疗依然存在巨大的需求。
在糖尿病治疗药物领域越发激烈的竞争环境下，为更好地满足糖尿病患者越发多元化的临床需求，随着GLP-1、SGLT2药物的上市，糖尿病市场正发生新一轮洗牌。
赛诺菲曾凭借Lantus，在糖尿病领域具有举足轻重的地位。但是在GLP-1、SGLT2的开发角逐中失去先机，让其在糖尿病领域的存在感逐渐减弱。未来，赛诺菲能凭借Teplizumab、iGlarLixi抢回曾经的市场吗？我们拭目以待。
参考：
1.《赛诺菲约29亿美元收购Provention Bio，获FIC糖尿病疗法》，10亿美元分子， 2023-03-14 ；
2.https://www.trialnet.org/events-news/blog/teplizumab-first-drug-delay-diagnosis-T1DM-median-two-years；
3.Weng J, Zhou Z, Guo L, et al.; T1D China Study Group. Incidence of type 1 diabetes in China, 2010-13: population based study. BMJ 2018;360:j5295；
4.Under new CEO, Sanofi stops diabetes, heart research and plans $2.2B in cost cutting；
5.《一文详解|战略转型中的赛诺菲，未来前景如何？》，新康界， 2018-03-23.
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