一文了解DLL3研究进展

前段时间，再鼎医药宣布与宜联生物合作，根据协议，宜联生物将YL212项目，即新一代DLL3抗体偶联药物（ADC）的全球开发及商业化权益独家授予再鼎医药及其子公司。宜联生物将获得预付款和基于开发和销售的里程碑付款等。

YL212是以DLL3为靶点的ADC产品，基于宜联生物具有自主知识产权的TMALIN平台所开发。TMALIN平台为新型抗体偶联药物平台技术，其特点为利用肿瘤微环境来克服当前ADC药物所面临的挑战。目前YL212已展现出令人鼓舞的临床前数据。

【资料图】

DLL3靶点作用机制介绍

DLL3（Delta‐like canonical Notch ligand 3）是Notch通路配体家族的成员，在Notch信号传导中发挥关键作用。它是一种附着在细胞表面的单次跨膜蛋白，由619个氨基酸组成，包含1个DSL结构域、1个胞内结构域和6个表皮生长因子样结构域。

研究发现，DLL3在大约80%的小细胞肺癌（SCLC）和其他神经内分泌肿瘤中普遍表达，而在正常细胞中却极少表达。DLL3与Notch受体结合进而激活Notch通路，该通路与肿瘤细胞增殖、周期阻滞以及上皮间质转化有关。

除Notch信号通路外，DLL3还在其他信号通路中发挥作用。如DLL3通过抑制Notch信号通路激活P13K/Akt通路。随着DLL3表达的上调，Wnt-1和Wnt-4以及Wnt靶基因Axin-2和Lef-1的表达水平均上调，提示DLL3参与Wnt信号通路的激活。此外，研究还表明DLL3通过调节Nrarp的循环表达来调控Notch/Wnt信号通路。

靶向DLL3药物研发进展

目前靶向DLL3的药物有单/双抗、ADC、双特异性T细胞接合剂(BiTE)和CAR-T等。

DLL3部分候选药物研究进展

来源：公司官网，公开资料

在ADC药物研发方面，DLL3靶点可谓历尽曲折。艾伯维Rova-T的失败甚至为DLL3靶点的研发蒙上了一层阴影。

Rova-T的一端为靶向DLL3的IgG1单抗，另一端偶联了细胞毒 药物吡咯并苯二氮卓(PBD)，这是全球首 个靶向DLL3的ADC候选药物。当初，艾伯维以58亿美元的价格收购了Stemcentrx公司，获得这款靶向DLL3的ADC药物。

在一项开放标签、单臂II期TRINITY研究中，旨在评估Rova-T在SCLC患者三线及以上治疗中的安全性和有效性。研究共纳入339例SCLC患者，其中DLL3高表达患者238例，DLL3阳性患者287例，其余52例患者的DLL3阴性或临床试验结果缺失。结果显示,在DLL3高表达、阳性和所有患者中，客观缓解率（ORR）分别为14.3%、13.2%、12.4%。所有患者的中位OS为5.6个月。

在二线治疗SCLC的III期试验中，Rova-T显示出了较低的应答率，并且在延长患者生存方面比传统化疗药物拓扑替康表现要差。此外，在一线化疗后测试Rova-T作为维持治疗的III期试验也不幸失败。于是，艾伯维在2018年停止了Rova-T的后续开发。

在DLL3靶点研发上折戟的还有安进的CAR-T药物AMG-119和IntoCell的ADC药物AR-081，它们的失败，一度使DLL3靶点研发陷入低谷。

希望的曙光

安进的另一款药物AMG 757，为DLL3靶点研发带来了希望的曙光。AMG 757是一款双特异性 T 细胞接合剂（HLE BiTE），经过优化后延长了BiTE分子的半衰期，可以将T细胞募集到SCLC细胞附近，激活T细胞杀伤肿瘤细胞。在小鼠模型中，AMG 757通过活化T细胞使得患者来源的异种移植物和原位SCLC 肿瘤显著消退，表明AMG 757有望成为靶向DLL3的新型SCLC免疫治疗药物。

在2021年欧洲肺癌大会（2021 ELCC）上，AMG 757展现了良好的疗效和安全性。研究共纳入52例复发/难治性SCLC患者。疗效方面，ORR为14%，疾病控制率(DCR)为37%。在确认部分缓解 (PR)的7例患者中，至疾病缓解的中位时间为1.8个月，在中位随访11.5个月的患者中，83%的患者的DoR大于6个月。此外，DLL3高表达者ORR更高，达到38%。

在2022年世界肺癌大会（2022 WCLC）上，AMG 757在经过2线治疗的SCLC患者中，ORR为23%，DCR为52%，37%的患者肿瘤缩小超过30%，中位缓解持续时间为13个月， 中位OS为13.2个月。

传奇生物的LB2102是一款靶向DLL3的CAR-T产品。它携带着两个识别DLL3的VHH抗体片段，和一个能被肿瘤微环境中信号激活的跨膜蛋白。临床前体内研究显示，这一疗法与传统CAR-T疗法相比，更有效地缩小肿瘤，而且外周血中的CAR-T细胞和浸润肿瘤的CAR-T细胞数目都显著提升。

总的来说，当前针对DLL3靶点的药物研发还处于早期阶段，候选药物数量不多，且适应症多集中在SCLC这一存在较大未满足需求的肿瘤领域。SCLC约占肺癌病例的15%左右，其增殖迅速，且易在早期发生广泛转移，大多数SCLC患者5年生存率仅3%。除了铂类-依托泊苷这一一线化疗方案外，几乎没有其他治疗选择，而且几乎所有患者在接受化疗治疗后不久就会复发。因此SCLC迫切需要新的治疗方案，DLL3靶点一旦验证成功，其市场空间将不可估量。

参考来源：

1. Morimoto M, Nishinakamura R, Saga Y, Kopan R. Different assemblies of notch receptors coordinate the distribution of the major bronchial Clara, ciliated and neuroendocrine cells. Development.2012;139(23):4365-73.

2. https://www.acrobiosystems.cn/A4804-.html.

3. Amgen WCLC 2022 Oncology Update Presentation. Retrieved August 8, 2022, from https://investors.amgen.com/static-files/7034c3a9-179f-48c6-a385-be461b67118e.