嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法的成功应用开启了免疫细胞治疗时代，不过尽管其在恶性血液瘤领域取得了不小的成绩，但在实体瘤领域一直难有突破。面对巨大的医疗需求，除了CAR-T外，同属细胞疗法的TCR-T也在进入人们的视野，TCR-T在治疗实体瘤方面展现了前所未有的潜力。
什么是TCR-T疗法？
有关TCR疗法的概念，早在1986年就由巴塞尔免疫研究所的Michael Steinmetz博士提出。Michael Steinmetz博士将一个T细胞的 TCR 基因转移到另一个T细胞中，从而赋予第二个T细胞相同的抗原特异性，这是当今TCR疗法的祖先。不过，在TCR疗法的后续开发过程中，因为安全性等问题遭受过严重的挫折，导致进展缓慢。那么什么是TCR？与CAR-T相比，TCR-T疗法有何优势？
(相关资料图)
TCR是T细胞表面的特异性受体，以非共价键与CD3结合，形成TCR-CD3复合物，通过识别并结合组织相容性复合物-多肽综合体（MHC）呈递的抗原，从而激活T细胞。另外MHC可将细胞内的蛋白分解后的片段呈现在细胞表面，TCR通过与MHC相结合来判断靶细胞是否正常，如果T细胞发现MHC呈现出的蛋白片段是变异的，就会杀死靶细胞。
TCR-T的作用机制就是向普通T细胞中引入新的基因，使得改造过的T细胞能够表达有效识别肿瘤细胞的TCR，从而引导T细胞杀死肿瘤细胞。
TCR-T与CAR-T疗法的异同
TCR-T与CAR-T疗法的相似之处是两者均对患者自身的T细胞进行体外改造，然后回输到患者体内。不同的是，两者识别的抗原类型和定位不同。CAR-T细胞主要识别肿瘤表面的特异性抗原，CAR能够在不经过MHC处理的情况下结合未经处理的肿瘤表面抗原。TCR-T细胞的主要优势是能够识别细胞外和细胞内的蛋白，而超过90%的细胞蛋白位于细胞内，所以对于实体瘤，TCR-T可以发挥更好的作用 。
另外，针对单个抗原靶点的TCR-T回输后，可以进一步激活患者自身针对其他肿瘤抗原表位的T细胞，具有逆转实体瘤抑制性免疫微环境的作用。除此之外，相对于CAR-T，目前TCR-T的临床试验出现细胞因子风暴的频率较低，相对更安全。
在识别靶点方面，TCR-T疗法可识别的靶点数量可达到90%，远超CAR能识别的靶点数量。伴随着靶点数量增加的，是更加广阔的想象空间。TCR疗法的种种优势，吸引了不少药企加入研发。
TCR-T疗法布局企业代表
Immunocore
Immunocore是一家总部位于英国的晚期生物技术公司，致力于开发称为ImmTAX的新型TCR双特异性免疫疗法。其核心技术是基于TCR改造的ImmTAX平台。具体来说，是将人工改造后亲和力增强的天然TCR与效应子片段偶联成双特异性的ImmTAX分子，通过改变效应子片段驱动特定的免疫反应从而具备治疗广谱性疾病的能力。
Kimmtrak作为其孵化的首 个上市产品，由两部分组成，一端是具有高亲和力的可溶性TCR，另外一端是抗CD3的免疫效应结构域，使得其可特异性靶向黑色素细胞和黑色素瘤中可见的抗原gp100。
在III期临床试验中，Kimmtrak与其他疗法（82%帕博利珠单抗；12%伊匹木单抗；6%达卡巴嗪）相比，Kimmtrak单药在总生存期（OS）方面更具优势：Kimmtrak组的中位OS为21.7个月，对照组为16.0个月，患者的死亡风险降低了49%。在安全性方面良好，Kimmtrak组并没有出现4级以上毒副作用。
基于这一研究结果，2022年1月，FDA批准了Kimmtrak上市，用于治疗HLA-A*02:01基因型、转移性或不可切除的葡萄膜黑色素瘤。这是40年来治疗转移性葡萄膜黑色素瘤的第一种新疗法，也是首 款获批上市的TCR疗法药物。
Kimmtrak的获批向人们证实了针对细胞内抗原的药物开发策略的可行性，同时也让Immunocore名声大噪。目前，Immunocore已与众多行业巨头建立了合作关系。2022年7月，Immunocore公司宣布完成1.4亿美元的私募融资，所得资金将用于其主打疗法tebentafusp在晚期皮肤黑色素瘤领域的开发，以及其它靶向MAGE-A4和PRAME抗原的双特异性TCR免疫疗法。
ImmunoScape
ImmunoScape是一家专注于发现和开发下一代TCR-T细胞疗法的临床前生物技术公司。它拥有的深度免疫组平台利用其专有的组合条形码技术，能够以高分辨率发现和深入表征罕见的肿瘤特异性T细胞及其T细胞受体，然后对相应的TCR进行评估和优先排序，以构建不同的TCR-T细胞疗法组合。ImmunoScape目前有多个开发项目正在进行中，并朝着IND-enabling研究和临床研究方向推进。
Adaptimmune/TCR2 Therapeutics
Adaptimmune是一家专注于细胞TCR治疗技术的公司，拥有独特的Spear-T细胞技术，是最早将TCR-T疗法推进临床试验的Biotech公司。目前，Adaptimmune进入临床阶段的是两款针对MAGE-A4靶点的药物：afami-cel和ADP-A2M4CD8。其中afami-cel已经完成了III期临床试验。下一代TCR-T疗法ADP-A2M4CD8目前在卵巢癌、膀胱癌等多种实体瘤治疗方面推进临床I/II期试验。
TCR2 Therapeutics是一家由著名免疫学家Patrick Baeurle博士创立的TCR-T疗法企业。公司的TRuCTM技术平台可以绕开HLA匹配，降低细胞因子综合症的概率。公司核心产品gavo-cel早期数据表现优异，但I/II期数据未达到临床试验终点，这使得TCR2 Therapeutics陷入低谷，并进行了20%的裁员。
今年3月，Adaptimmune宣布与Tcr2 Therapeutics合并，预计合并工作将在今年二季度完成，后续表现值得期待。
从国内情况来看，布局 TCR-T疗法的公司有立凌制药、可瑞生物、复星凯特、药明巨诺、金斯瑞生物科技、深圳因诺免疫，香雪制药，来恩生物、天科雅、广州泛恩生物等。
香雪制药开发的针对软组织肉瘤的TCR-T疗法-TAEST16001，是中国首 个获得IND批件的TCR-T细胞免疫治疗产品，在2022ASCO年会上，香雪制药公布了TAEST16001的I期临床结果，数据显示，肿瘤客观缓解率(ORR)达到41.7%，其安全性和有效性的临床研究结果与同场作口头报告的GSK同靶点产品的临床结果相当，目前已在中国启动II期临床研究。
天科雅的TC-E202是一种加载抗PD-1抗体的TCR-T疗法，它在编码HPV16 E6 TCR的同时，编码抗PD-1的单链抗体可变区片段。经病毒转染，T细胞能够表达HPV16 E6 TCR并同时分泌抗PD-1的单链抗体，有效消除肿瘤微环境的抑制。当TC-E202输入患者体内，经改造的T细胞表面表达的TCR能有效识别宫颈癌肿瘤抗原HPV16 E6。目前TC-E202正在开展I/II期临床研究，旨在评估TC-E202在HPV16阳性的既往治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者中的安全性和耐受性。
除了TC-E202外，天科雅的TC-N201也是一款免疫抑制分子修饰的TCR-T产品，目前正在进行适应症为LA-A2和NY-ESO-1阳性的既往治疗失败的复发或者转移性实体瘤的临床研究。
来恩生物的LioCyx-M004是一款靶向HBsAg的TCR-T疗法，它通过mRNA转染表达靶向HBV（乙肝病毒）抗原的TCR，赋予T细胞特异性识别并杀伤HBV相关HCC（肝细胞癌）肿瘤细胞的能力。2021年9月，LioCyx-M004获FDA批准开展Ib/II 期国际多中心临床研究，这是全球首例使用HBV特异性TCR-T细胞疗法治疗乙肝相关HCC的临床研究。I期临床试验中，LioCyx-M004展现了良好的安全性，并观察到肿瘤缓解，且缓解时间持续27.7个月，中位OS提升达到33.1个月。2021年12月，LioCyx-M004获得了FDA快速通道认定。
TCR-T利用基因工程技术合成识别肿瘤抗原的TCR基因载体转染T细胞，不仅增强效应细胞的数量，而且极大提高靶向实体肿瘤的特异性和T细胞的杀伤能力，使得TCR-T能有效精准地杀伤肿瘤，为肿瘤患者的疾病缓解带来了希望。据头豹研究院预测，2021至2025年，仅中国的TCR-T疗法行业市场规模有望从387.0亿元增长至1041.4亿元，年复合增长率达到28.1%。尽管TCR-T商业化前景诱人，但目前TCR-T治疗实体瘤还存在许多挑战，希望通过不断优化工艺，为TCR-T的临床应用奠定基础。
主要参考资料：
1、Xu R, Du S, Zhu J, et al. Neoantigen-targeted TCR-T cell therapy for solid tumors: How far from clinical application. Cancer Lett. 2022 Oct 10;546:215840. doi: 10.1016/j.canlet.2022.215840. Epub 2022 Jul 31. PMID: 35921969.
2、Liu Y, Yan X, Zhang F, et al. TCR-T Immunotherapy: The Challenges and Solutions. Front Oncol. 2022 Jan 25;11:794183. doi: 10.3389/fonc.2021.794183. PMID: 35145905; PMCID: PMC8822241.
3、https://www.adaptimmune.com/investors-and-media/news-events/press-releases/detail/172/spear-t-cells-targeting-mage-a4-demonstrate-new-responses.
4、Kah et al, J. Clin. "Lymphocytes transiently expressing virus-specific T cell receptors reduce hepatitis B virus infection", Invest., 2017.
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