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焦点速讯:CXCR4研究进展概览

2023-06-08 16:14:17 来源:CPHI制药在线

CXCR4(趋化因子受体4)是一种已被证实的治疗靶点,也称为融合素或分化簇184(CD184),属于G蛋白偶联受体(GPCR)家族的一员,CXCR4为7次跨膜蛋白,全长共有352个氨基酸。正常情况下,CXCR4可帮助激活免疫系统,并刺激细胞移动。但是,当激活受体的信号途径调控失常时,CXCR4可引起癌细胞生长及扩散。CXCR4对肿瘤的生长、侵袭、血管生成、转移和对治疗药物的耐受性起着重要作用。而且CXCR4的高表达还与许多癌症亚型的不良预后和化疗抵抗相关,部分是通过增强癌症和基质之间的相互作用。


(资料图)

CXCR4拮抗剂能够改变肿瘤与基质的相互作用,使癌细胞对细胞毒 性药物敏感,减少肿瘤生长和转移负担。其作用机制主要为:通过调控免疫细胞迁移、减轻肿瘤浸润、激活免疫细胞以消除肿瘤细胞,以及减少肿瘤微环境中的免疫抑制细胞。因此,靶向CXCR4被认为是一种非常有吸引力的治疗策略。

CXCR4研究概况

目前,全球仅有一款CXCR4拮抗剂上市,即Mozobil(plerixafor,普乐沙福)。该药物由AnorMED公司开发,随后由赛诺菲收购。2008年12月,Mozobil获FDA批准上市,用于联合粒细胞集落刺激因子(G-CSF),动员非霍奇金淋巴瘤和多发性骨髓瘤病人的造血干细胞进入外周血,以供收集和进行之后的自体移植。2018年12月,Mozobil作为非霍奇金淋巴瘤患者的造血干细胞移植动员剂在中国获批上市。Mozobil通过阻断CXCR4和SDF-1(基质细胞衍生因子-1)的相互作用,将造血干细胞自骨髓释放至外周血循环。

Mozobil的上市为CXCR4拮抗剂的新药开发带来了信心,目前已有越来越多的药企加入CXCR4靶向疗法的研发中。

处于临床阶段的CXCR4靶向疗法(来源:Cortellis、公开资料)

Mavorixafor

Mavorixafor是一款口服CXCR4拮抗剂,由X4 Pharmaceuticals研发,用于治疗WHIM综合征。这是一种罕见的遗传性联合免疫缺陷病,由CXCR4/CXCL12通路的过度信号转导导致骨髓中白细胞的动员和运输减少所致。其特征是血液中的嗜中性粒细胞和淋巴细胞水平非常低,患者会经历反复感染以及易患某些类型的癌症。

Mavorixafor通过阻断CXCR4的过度激活信号来调节免疫细胞从骨髓释放到外周血中。在一项名为4WHIM3的全球性、随机、双盲临床试验中,评估了Mavorixafor在31例12岁及以上WHIM综合征患者中的疗效和安全性。

在经过52周的治疗后,结果显示,Mavorixafor在试验中耐受性良好,并达到了主要和次要终点。药物组患者体内中性粒细胞与淋巴细胞的绝 对数量维持在具临床意义阈值之上的时间,明显优于安慰剂组患者。试验完成后,约90%的安慰剂组患者选择在开放标签试验延期中接受治疗。

在国内,和誉医药已获得mavorixafor在大中华地区肿瘤及WHIM适应症的商业化权益,并将主导其大中华地区多个肿瘤适应症的临床与商业开发。

Balixafortide

Balixafortide是Polyphor公司利用其大环肽技术平台开发的一款在研CXCR4拮抗剂,拟开发治疗乳腺癌。Balixafortide已进入III期临床研究阶段。此前,Balixafortide联合甲磺酸艾立布林注射液的疗法已获得FDA授予的快速通道资格,该联合疗法在晚期HER2阴性乳腺癌患者中表现出了良好的疗效。

在国内,复星医药于2020年8月获得了Balixafortide在大中华区的独家权益,该合作首付款和里程碑付款总额高达1.82亿美元。

Motixafortide

Motixafortide是BioLineRx和Biokine Therapeutics共同开发的一种靶向CXCR4的短合成肽。Motixafortide通过抑制CXCR4的功能,能够影响免疫细胞运输、效应T细胞的肿瘤浸润,以及减少肿瘤微环境中的免疫抑制细胞,从而将"冷"肿瘤变"热"。在一项针对多发性骨髓瘤自体造血干细胞移植的III期GENESIS试验中,Motixafortide联合G-CSF疗法动员造血干细胞并达到所有主要及次要终点。目前,BioLineRx公司已与FDA完成pre-NDA会议沟通。若顺利获批,Motixafortide将成为全球第二款CXCR4靶向药。

此外,motixafortide还在针对晚期胰 腺导管腺癌(PDAC)二线治疗的IIa期单臂试验中取得了积极结果。研究显示,motixafortide与抗PD-1抗体Keytruda和化疗联用表现出可喜的抗癌活性,能够为患者带来临床获益。在国内,劲方医药于2022年6月引进了motixafortide。

CGT-1881是盛世泰科在研的一款高效、高选择性的新一代CXCR4拮抗剂,它采用口服给药,具有更好的用药便利性和可及性。CGT-1881适用于非霍奇金淋巴瘤或多发性骨髓瘤患者动员造血干细胞进入外周血,以便完成造血干细胞的采集与自体移植。值得一提的是,CGT-1881在口服生物利用度和穿越血脑屏障等方面具有明显优势。

目前,CXCR4拮抗剂作为干细胞动员剂已经在临床上得到广泛应用,随着越来越多靶向CXCR4的创新疗法在临床研究中取得突破,这类产品有望为肿瘤、罕见病等更多疾病领域带来更多治疗选择和获益。

参考来源:

1. Jacobson, O. and I.D. Weiss, CXCR4 chemokine receptor overview: biology, pathology and applications in imaging and therapy. Theranostics, 2013. 3(1): p. 1-2.

2. X4 Pharmaceuticals Announces Positive Top-Line Results from 4WHIM Global, Pivotal Phase 3 Trial of Once-Daily, Oral Mavorixafor in WHIM Syndrome. Retrieved November 30, 2022 from https://investors.x4pharma.com/news-releases/news-release-details/x4-pharmaceuticals-announces-positive-top-line-results-4whim.

3. 杨志峰,杨清玲,陈昌杰.趋化因子SDF-1与受体CXCR4的研究进展[J].分子诊断与治疗杂志,2011,3(01):58-61.

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