加科思KRAS G12C抑制剂——JAB-21822片获CDE纳入“拟突破性治疗品种”公示！

2022年12月8日，CDE官网显示，加科思自主研发的KARS G12C变构抑制剂JAB-21822片被CDE纳入“拟突破性治疗品种”公示，拟定适应症为：用于治疗既往接受过至少一种系统性治疗（至多不超过三线治疗）的携带KRAS p.G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

来源：CDE官网

【资料图】

关于KRAS G12C

KRAS属于小GTP酶家族，是肿瘤中最常见的突变基因之一，其促肿瘤生长的生物学功能已被广泛验证。KRAS是人类癌症突变频率最高的致癌基因，全球90%的胰 腺癌患者带有KRAS基因突变，目前的治疗选择十分有限，中国只有7.2%的胰 腺癌患者能实现5年生存期。KRAS突变普遍存在于结直肠癌（40%），非小细胞肺癌（25%），并且也存在于子宫癌、甲状腺癌等疾病中。KRAS蛋白12位的甘氨酸突变为半胱氨酸（G12C），导致下游RAF-MEK-ERK等信号通路的持续激活，致使肿瘤细胞不断增殖。KRAS G12C在KRAS突变的占比达到11.3%。约5-13%的非小细胞肺癌患者，3%的结直肠癌患者以及较低比例的若干其他难治癌症患者携带KRAS G12C突变。

KRAS蛋白表面光滑，缺乏与药物结合的深袋，同时GDP/GTP与蛋白催化位点的结合活力高达皮摩尔级，这些原因导致针对KRAS的开发异常困难，在该靶点蛋白发现后的30年余里都未能取得成功，被广泛认为是一“难成药”靶点。直到2013年加州大学旧金山分校的Kevan M. Shokat教授发现了一个可被诱导产生的新的结合口袋（Swtich II），才为KRAS抑制剂的开发带来曙光。

2019年统计数据显示，非小细胞肺癌(NSCLC)、结直肠癌(CRC)、胰 腺癌、卵巢癌患者中KRAS G12C突变的全球发病人数达到约29.5万人。迄今为止，全球尚无获批及已上市的KRAS G12C抑制剂。

来源：加科思官网

关于JAB-21822

JAB-21822是一种强效的、不可逆的KRAS G12C抑制剂。JAB-21822通过共价结合于KRASG12C的12位突变的半胱氨酸残基上，使KRAS G12C锁定在非活化状态，从而阻断KRAS依赖的信号转导，抑制肿瘤细胞的增殖，并诱导细胞凋亡。

JAB-21822分子不仅具有高选择性与高活性，其独特的分子结构使其具有独特的成药性，在初步的临床研究中展现出更好的药效和安全性，其极低的胃肠道毒 性在临床应用中具有更好的患者依从性。JAB-21822的初步临床效果积极，是潜在的同类最 佳分子，可作为单药用于治疗带有KRAS G12C突变的非小细胞肺癌、胰 腺癌、结直肠癌等实体癌，与SHP2i、EGFRi、PD-1单抗联合用药，有望实现更优疗效，以及克服继发性耐药。

来源：加科思官网

一、潜在的化合物结构式

2022年4月15日，加科思申请公布发明专利（申请号CN202111617953 .9，申请日2020年12月18日），该发明涉及KRAS突变蛋白抑制剂的结构通式(I)，化合物1-2（见下方右图）的pERK IC50值为该专利涉及的系列化合物中最小的，其值为10.2nM。此外，化合物1-2在比格犬和食蟹猴中均具有优良的药代动力学性质（如较高的Cmax和AUC），在NCI-H1373异种移植模型中具有优良的药效。

2022年10月18日，加科思申请公布发明专利（申请号CN202210597916 .4，申请日2020年12月18日），该专利涉及将能用于治疗与KRAS G12C突变蛋白相关的癌症用途的化合物1-2再次进行保护。

来源：发明专利（申请号CN202111617953 .9）

2021年3月26日，加科思申请公布发明专利（申请号CN202011012811 .5，申请日2020年9月24日），该发明涉及KRAS突变蛋白抑制剂的结构通式(I)。本发明中代表性的化合物1（见下方右图）在SOS1催化的核苷酸交换实验中具有抑制活性，IC50值为53.07nM。

来源：发明专利（申请号CN202011012811 .5）

虽然目前加科思未公布JAB-21822的结构式，但考虑到JAB-21822的临床进展最快，仅从其申请的专利推测，JAB-21822的结构式应该属于上述通式I的专利覆盖范畴，有可能是化合物1-2或化合物1。

二、临床前研究成果

JAB-21822（KRAS G12C抑制剂）作为单药或与JAB-3312（SHP2抑制剂）联合用药的临床前研究结果显示，在多种KRAS G12C抑制剂耐药的肿瘤模型中，JAB-21822单用，或JAB-21822与JAB-3312联合用药均可抑制肿瘤生长，这表明JAB-21822与JAB-3312联合用药有望克服肿瘤患者对KRAS G12C抑制剂的适应性耐药。

来源：ESMO ASIA 2022 FPN: 30P

临床前研究显示，JAB-21822与西妥昔单抗联用可增强JAB-21822抑制剂在结直肠癌肿瘤模型中抗肿瘤活性，使肿瘤发生消退，且延缓停药后的肿瘤再生长。

三、临床研究进展

2021年8月3日，JAB-21822在中国完成首例患者给药（CTR20211470）。本次完成首例患者入组的临床研究，是一项在中国开展的多中心，开放的I/II期临床研究，旨在评价JAB-21822用于KRAS G12C突变的晚期实体瘤的安全性、耐受性。本项研究在2021年3月12日递交IND，在5月25日临床试验获得批准，在研究者和临床团队的高效合作下，本研究完成首例患者给药。

2021年5月3日，JAB-21822在美国获批临床，目前已经启动临床试验。

2021年12月3日，JAB-21822与西妥昔单抗注射液联合用药试验获得国家药品监督管理局评审中心批准。此项临床试验获批后，加科思将在中国开启一项I/II期、开放、多中心、剂量递增和扩展的临床研究（CTR20220015），旨在探索JAB-21822联合西妥昔单抗在KRAS G12C突变的晚期结直肠癌患者中的安全性、耐受性和初步疗效。

2022年8月31日，在中国完成KRAS G12C抑制剂JAB-21822用于KRAS G12C与STK11共突变IIa期非小细胞肺癌临床试验（CTR20220492）首例患者给药。

2022年9月5日，JAB-21822在肺癌中的II期关键性临床试验获得中国国家药监局药品评审中心批准，这项试验用于二线及以上治疗带有KRAS p. G12C突变的晚期或转移性非小细胞肺癌患者，旨在评估JAB-21822单药用于KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者的疗效及安全性，是一项多中心、单臂、开放研究。试验完成后即可递交新药上市申请（NDA）。

2022年9月15日在中国完成II期关键性临床试验（CTR20220492）首例患者给药。

2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布的JAB-21822一期临床（NCT05009329）数据显示，截至2022年4月1日共入组72例晚期实体瘤患者。其中有疗效评估的KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者共32例，客观缓解率（ORR）为56.3%（18/32），疾病控制率（DCR）为90.6%（29/32）。

竞争格局

对于KRAS G12C靶点，目前全球仅有一款药品获批，即安进公司于2021年5月21日FDA获批的Lumakras(Sotorasib, AMG510)。目前Lumakras的获批适应症为既往至少接受过一次系统治疗的携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，2022年第一季度，Lumakras在美国的销售额为4800万美元，而第二季度的销售额仅增长了8%，大大低于第一季度27%的环比增长。

2022年2月16日，FDA接受Mirati therapeutics的Adagrasib（MRTX849）新药申请，其适应症为既往至少接受过一次系统治疗的携带KRAS G12C突变的非小细胞肺癌患者。预计FDA将在2022年12月14日给出评审意见，如果顺利通过的话，则NSCLC患者有望迎来第二款KRAS G12C抑制剂药物。

据药渡数据库的不完全统计，目前处于临床3期的KRAS G12C抑制剂药物有2款，处于临床2期的KRAS G12C抑制剂药物有2款。全球范围内，研发进展较快的是Mirati的Adagrasib，诺华的JDQ-443。国内研发进展较快的是益方生物的D-1553、加科思的JAB-21822和贝达的BPI-421286。加科思围绕RAS肿瘤信号通路已有6个项目布局，其中包括KRAS的上游SHP2，是全球少数同时拥有SHP2抑制剂和KRAS抑制剂的制药企业，这为日后联合用药的临床试验带来了便捷性与灵活性，有望为全球KRAS G12C突变的NSCLC患者带来新选择。

参考来源

CDE官网

各公司官网

国家知识产权局官网