天天观焦点：虎年谈之六：中国药品上市后变更监管体系纵横谈

在2021年1月，笔者写了《变更大纲出，天下风尘静？--解读<药品上市后变更管理办法（试行）>》。近期随着国家局发布了注册审评期间变更管理的文件，中国制药企业变更监管体系就更健全了。

此文是对中国过去2年涉及变更法规的梳理和汇总，是对中国制药行业变更监管体系总体的概述。希望可以有助于行业同仁。

第一部分：变更监管体系总体概述

(资料图片)

在2019年修订《药品管理法》颁布之前，原《药品管理法》没有对变更管理进行规定。当时对于变更的管理，主要依据《药品注册管理办法》和附件4，以及一些零星的指导原则组成粗陋的监管体系。

在2019年修订《药品管理法》颁布之后，这种法规粗陋的局面得到了改善。下表汇总了截止到2022年底中国对药品上市后变更管理的相关文件：

说明：上面汇总了国家局发布的相关文件。各省局发布的药品上市后变更的文件很多，不一一列举。

第二部分：某些特点问题讨论

问题1：药品上市后变更分类问题

关于这个问题，实在不应该称为问题。因为《药品上市后变更管理办法（试行）》明确提到：本办法所指药品上市后变更包括注册管理事项变更和生产监管事项变更。

注册管理事项变更包括药品注册批准证明文件及其附件载明的技术内容和相应管理信息的变更，具体变更管理要求按照《药品注册管理办法》及相关技术指导原则的有关规定执行。

生产监管事项变更包括药品生产许可证载明的许可事项变更和登记事项变更，具体变更管理要求按照《药品注册管理办法》《药品生产监督管理办法》及药品生产质量管理规范的有关规定执行。

即使面对如此清晰的要求，还有很多省局自己硬造名词，搞出其他不伦不类的概念，让行业同仁困惑不已。

问题2：关于更换生产场地的变更管理

从国家局发布的针对中药、化药、生物制品上市后变更评估指导原则看，国家局最初对这个问题认识是错误的、混乱的。经过漫长的讨论和分析，在2021年发布相关定稿文件时，这些概念才基本稳定下来。

针对中药和化学产品，生产地址变更不是必然会导致技术变更发生的，因此要综合评估。

针对生物制品，考虑到产品复杂性和难以通过简单技术分析来得出结论，因此针对某些涉及生产地址的变更，在指导原则中进行了直接规定。例如更换生物制品制剂的分析化验室地址，属于重大变更。

问题3-更换药品生产场地，必须进行连续3批生产吗？

这个问题和上面问题是关联问题。针对中药和化学，这个问题需要根据全面、客观和科学评估结果来确定，而不是一律进行3批次生产。针对生物制品，需要结合指导原则规定和自己评估的结论，综合确定。

问题4-国家局过去发布的相关指导原则，还有效吗？

讨论：这个问题属于跨世纪难题。国家局发文的不规范，更让这个问题的答案扑朔迷离。本着新法替代旧法的惯例，应该可以这样理解。但是国家局每次发文，非要留下一些争议，这也是制药行业如此具有魅力的原因之一吧。

问题5-微小变更申报资料提交要求

针对这个问题，估计大部分制药同仁会觉得很诧异。因为自变更监管体系建立以来，在大部分制药同仁概念里面，对于药品注册变更里面的微小变更，应该采用年报方式来申报。但是提醒大家思考一下，微小变更也是变更，说明变更一旦实施，药品技术信息会变化，会不同于注册信息。那么如果不及时申报，国家局技术底档如何保持一致？

对此，遍览全国各省文件，发现只有河北省药监局文件要求，即使微小变更，也应该在发生当时进行申报，向国家局平台递交。

说明：本文不构成任何价值判断和投资建议。

作者简介：zhulikou431，高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、PQRI会员、资深无菌GMP专家，在无菌工艺开发和验证、药品研发和注册、CTD文件撰写和审核、法规审计、国际认证、国际注册、质量体系建设与维护领域，以及无菌检验、环境监控等领域皆具有较深造诣。近几年开始着力关注制药宏观领域趋势分析和制药企业并购项目的风险管理工作。