全球热头条丨盘点FDA批准的ADC药物

抗体-药物结合物(ADCs)是利用特定的连接物来连接抗体和小分子细胞毒 药物，其主要成分包括抗体、连接物和小分子细胞毒 药物。

抗体分子主要起到靶向传递的作用，而小分子药物起到发挥治疗效果的作用。

然而，一些抗体也具有抗肿瘤的药效作用。

(资料图片仅供参考)

图1 ADC药物结构

图片来源：头豹研究院报告

与其他化疗药物相比，ADC药物通过抗原和抗体的特异性结合，大大提高了给药的特异性。

抗体与肿瘤细胞膜上的特异性抗原结合，诱导内吞作用，使抗体和附着在其上的细胞毒 性小分子药物进入细胞，然后经过溶酶体降解。

小分子药物被释放到细胞中，通过DNA插入或抑制微管合成诱导细胞凋亡。

图2 ADC药物作用机制

图片来源：头豹研究院报告

作为最热门的研究课题，ADC技术的目的是只针对并杀死癌细胞而不伤害健康细胞。经过10多年的发展，目前，FDA共批准了13款ADC药物（表1）。

表1 FDA批准的ADC药物

2022年

FDA仅批准一款ADC药物

2022年，FDA仅批准了1款ADC药物，即ELAHERE（Mirvetuximab soravtansine-gynx）。

该药是华东医药股份有限公司全资子公司杭州中美华东制药有限公司美国合作方ImmunoGen,Inc.开发的，用于治疗铂耐药卵巢癌的全球首 创ADC药物。

图3 ELAHERE获得FDA加速批准

图片来源：Immunogen

FDA加速批准Elahere的主要依据是0417号研究（NCT04296890）。这是一项单臂试验，有106名FRα阳性、铂金耐药的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者参加。患者被允许接受最多三线的系统治疗。所有患者都需要接受贝伐珠单抗。

该试验招募的患者，其肿瘤经确定为FRα表达阳性。患者接受ELAHERE 6 mg/kg（基于调整后的理想体重），每三周静脉注射一次，直到疾病进展或不可接受的毒 性。前36周每6周进行一次肿瘤反应评估，此后每12周进行一次。

研究结果显示，在对铂类药物耐药、可测量疾病并接受至少一次治疗的可评估疗效人群中（104名患者），确认的总反应率（ORR）为31.7%（95%CI：22.9,41.6），中位反应持续时间（DOR）为6.9个月（95%CI：5.6,9.7）。

ELAHERE最常见的（≥20%）不良反应，包括视力障碍、疲劳、天冬氨酸氨基转移酶增加、恶心、丙氨酸氨基转移酶增加、角膜病、腹痛、淋巴细胞减少、周围神经病变、腹泻、白蛋白减少、便秘、碱性磷酸酶增加、干眼症、镁减少、白细胞减少、中性粒细胞减少和血红蛋白减少等。

国内ADC药物发展情况

2021年，全球ADC药物市场规模约为52亿美元；中国2020年ADC药物市场规模约为42亿元人民币，预计将于2025年达92.5亿人民币，2021-2025年预计增速为17.1%。

从2020年1月批准第一款ADC产品恩美曲妥珠单抗以来，中国在两年多的时间内已经批准了5款ADC产品的11项适应症。

目前，处于III期阶段的还有多个靶点的ADC候选药物，整体管线丰富。

表2 中国批准的ADC药物

但是，我国ADC药物行业靶点和适应症布局已出现明显扎堆现象，竞争性显著。

在适应症方面主要扎堆在肿瘤治疗领域，约95.2%（近500项产品）的管线布局适应症为肿瘤，其次是自身免疫性疾病占比约10个项目处于临床前。

在靶点方面主要集中在HER2靶点，占比约为38.4%，累计达到约60个产品项目；EGFR靶点占比约为11.9%，累计达到约20个产品项目；其余靶点均不超过10%。

图4 中国ADC药物布局

图片来源：头豹研究院报告

ADC药物研发难点

自从ADC的概念被提出以来，已经有100多年，但市场上的品种仍然很少，大部分正在研究的品种仍然处于早期阶段。

主要原因是ADC药物的开发难度大，技术壁垒高。ADC药物进入人体后需要经过多个步骤才能起效，每个步骤都有技术难度需要克服。

尽管获得批准的ADC数量不断增加，但对于在临床中表现出卓越安全性和疗效的ADC来说，仍然存在挑战。

许多开发商在临床评估过程中面临的一个意想不到的问题是，与对照组相比，ADCs无法表现出效益，比如Rovalpitumab tesirine（RovA-T），I期试验报告了可评估患者的18%ORR，DLL3高表达患者的38%ORR。

然而，由于II期试验TRINITY（NCT02674568）的结果提出了安全性和疗效问题，该试验没有达到主要终点，并报告了高毒 性率。患者中最常见的事件是胸腔积液，这被认为是与PBDE二聚体有关的毒 性。最终，3期试验TAHOE（NCT03061812）和MERU（NCT03033511）的结果导致艾伯维完全停止了RovA-T的开发，因为与对照组相比，缺乏生存优势。

ADC的另一个挑战是脱靶毒 性，这是由细胞毒 性小分子过早释放到血液中造成的。抗体是一种笨拙的运输工具，难以进入肿瘤组织，估计只有0.1%的药物到达肿瘤组织。为了确保其他99%的高毒 性弹头不会带来系统性毒 性，弹头和抗体之间的化学联系必须足够稳定。然而，为了在细胞中释放弹头而又不太稳定，这显然给药物设计带来了麻烦。

此外，ADC很容易聚集。ADC的聚集会导致修改，降低其结合抗原的能力。蛋白质聚集是ADC发展的一个主要障碍。它可以在每个阶段以及运输和长期储存过程中发生。聚集是免疫原性的。此外，蛋白质聚集可能导致产品损失。总的来说，任何化学或物理降解都会导致ADC的结构变化，并导致蛋白质过度聚集。

除了上述问题，ADC药物也面临着耐药性、免疫原性问题。

尽管面临诸多挑战，但是这是一个创新药物的时代，不同技术的更新迭代，随着更多问题的深入研究，ADC需要更广泛的临床覆盖和确认。

未来，ADC药物在抗肿瘤市场将有巨大的潜力。

参考文献

1.Antibody-drug conjugates(ADCs)list Approved by FDA(2000-2022).https://axispharm.com/antibody-drug-conjugatesadcs-list-approved-by-fda2000-2022/

2.头豹研究院报告《2022年中国ADC药物（抗体偶联药物）行业概览》

3.ADC Drugs:Some Challenges To Be Solved.https://www.biochempeg.com/article/243.html