屡败屡战，CD47靶点是否还有未来？

后PD-1时代潜在的明星靶点，大多进展坎坷，CD47就是其中一个。今年1月13日，专注于CD47开发的Arch Oncology公司宣布，终止其在抗CD47抗体上的研发工作，目前大部分员工已离职。

Arch Oncology是最早一批布局CD47靶点的企业之一，曾两度获得罗氏风险基金的青睐。AO-176作为公司针对CD47靶点最为领先的产品，曾被FDA授予孤儿药资格，在终止临床试验前，AO-176已进展到临床I/II期。根据公司离职员工所述，Arch Oncology已经取消了对AO-176的临床开发。

(相关资料图)

PART/01

后PD-1时代明星靶点--CD47

CD47是一种广泛表达的跨膜糖蛋白，广泛表达于体细胞表面，可与信号调节蛋白 α (SIRP α)、血小板反应蛋白 (TSP1) 以及整合素相互作用，介导凋亡、增殖、免疫等一系列反应。

CD47已成为继PD-1/PD-L1及CTLA-4之后的新一代免疫疗法的热门靶点。其作用机制为：CD47与巨噬细胞表面的SIRPα结合，形成CD47-SIRPα信号复合物，进而促进“别吃我”信号的释放，这些信号抑制巨噬细胞介导的吞噬作用，保护正常细胞免受免疫系统的损害。

CD47“别吃我”产生机制

来源：https://doi.org/10.1016/j.tranon.2020.100862

癌细胞利用这一“别吃我”机制，在肿瘤细胞表面表达高水平的CD47,实现免疫逃逸。研究者认为抑制癌细胞中 CD47 信号可能促进巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬，从而限制肿瘤生长，这为抗肿瘤治疗提供了新的可行的免疫靶点。

PART/02

CD47药物研发屡败屡战

尽管CD47是后PD-1时代的明星靶点，但靶向CD47药物的研发并非一帆风顺。这是因为CD47不仅表达于肿瘤细胞，还表达于正常的红细胞表面，并且在正常生理条件下主导红细胞在体内的清除和平衡。因此，CD47药物研发遇到的一个主要问题就是对红细胞的误伤，在这一问题上折戟的药企不在少数。

第一代CD47单抗如Arch Oncdogy公司的Ti-061、新基公司的CC-90002以及Surface Oncology公司的SFR231均由于严重的血液不良反应而被迫终止开发。自此，行业内对CD47药物的成药价值产生了严重质疑。

事件的转折点发生在2019年末，在当年的ASH会议上，Forty Seven公司展示了其自行研发的IgG4 CD47单抗Hu5F9-G4（Magrolimab）和阿扎胞苷联合治疗高风险AML（急性髓系白血病）和MDS（骨髓增生异常综合征，无法进行诱导化疗的患者）的临床Ib期研究结果。

研究共纳入62例患者，其中46例患者可以进行评价，结果显示，Magrolimab一线治疗MDS的整体客观缓解率（ORR）为92%（22/24），完全缓解率（CR）为50%（12/24)；一线治疗AML的ORR为64%（14/22），CR为41%（9/22）。

治疗相关不良事件主要为1或2级，最常见的副反应是贫血和输液相关反应。62例患者中只有1例（1.6%）因治疗相关不良事件停止治疗。

鉴于Magrolimab优秀的疗效及CD47开发为泛癌药的潜力，2020年3月，吉利德发布公告称，将支付49亿美元现金来收购Forty Seven，获得该公司旗下的Magrolimab。

至此，CD47迎来了高光时刻。

PART/03

CD47靶点，国内布局者众

全球目前尚无针对CD47靶点的药物上市，但是处于临床研究阶段的药物多达123款，包括单抗、双抗、SIRPα融合蛋白等，其中大分子药物占绝 对主流。国内进入临床阶段的CD47产品有20多款，其中信达、康方、天境等处于第一梯队。

国内部分在研CD47产品

根据公开资料整理

PART/04

CD47产品研发优化方向

目前，针对CD47药物研发，各大药企的核心竞争力在于尽可能降低药物红细胞毒 性的同时提高疗效，在这样的目标之下，各个公司采取了不同的研发策略，总的来说可以分为三类：

●选择Fc端为IgG4型的抗体

这是当下比较主流的一种做法。如吉利德的Magrolimab Fc端采用的就是IgG4亚型，相比于常见的IgG1亚型，IgG4亚型不能引发强烈的ADCC和CDC效应，对正常红细胞、血小板的影响大大减弱。

在刚刚结束的JPM大会上，据吉利德透露，Magrolimab研发进展良好。今年下半年，Magrolimab针对骨髓增生异常综合征的III期临床期中分析数据将揭晓。届时，Magrolimab的成败将影响整个CD47赛道。

Magrolimab开发进展

来源：JPM大会

●降低对红细胞表面CD47的结合能力

如天境生物的来佐利单抗（lemzoparlimab），其设计思路为在选择IgG4亚型抗体的同时，加入了降低CD47药物与红细胞结合能力的设计。利用独有的人源天然噬菌体技术，天境生物筛选出了可以结合在稀有表位上的CD47抗体，降低与红细胞的结合，解决血液毒 性副作用的问题。

在今年的JPM大会上，天境生物表示，来佐利单抗一线治疗骨髓增生异常综合征的III期临床试验已获药监局批准，将于今年启动。

Lemzoparlimab开发进展

来源：JPM大会

●放弃CD47抗体引发的杀伤作用，仅利用其将肿瘤细胞充分暴露，联合其他疗法杀死肿瘤

这种策略以ALX Oncology公司设计的SIRPα-Fc融合蛋白ALX-148为代表，CD47结合域可以正常结合肿瘤细胞和红细胞表面的CD47蛋白，其灭活的Fc域无法募集巨噬细胞，因而不会对红细胞造成伤害。

体内外实验结果表明，尽管ALX-148单药不具有抗肿瘤活性，但联用其他抗体药物能显著增强这些抗体药物的抗肿瘤活性。I期临床试验结果显示，ALX148 联合曲妥珠单抗或帕博利珠单抗治疗既往单药治疗失败的肿瘤患者，客观缓解率和 疾病控制率分别达到 16％、30％。此外，ALX-148 的体外实验结果显示对正常人血细胞无影响。

ALX-148作用机理

尽管针对CD47靶点药物的研发一路进展坎坷，但对其未来还是应该充满期待。从技术层面来看，目前已有越多越多的策略在保证疗效的同时，保护红细胞，降低血液毒 性。另外，CD47分布的广泛性决定了靶向CD47-SIRPα的药物有可能会像K药、O药一样在多个适应症中发挥疗效。

当前，CD47靶点药物研发正处于艰难的探索期，和很多原创新药一样，只有经历千锤百炼，才能收获成功的果实。

参考来源

1. https://endpts.com/scoop-roche-backed-startup-gives-up-on-cd47-as-ceo-most-employees-leave/；

2.https://www.researchgate.net/figure/Targeting-the-CD47-SIRPa-pathway-in-cancer-Therapeutic-targeting-of-the-CD47-SIRPa_fig2_338872947；

3.https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20200918/content-1146711.html；

4. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7206415/.