每日观察!罕见病HAE研究进展：Takhzyro适应症人群扩大，Garadacimab、Donidalorsen等新疗法前途可期

近日，CSL公司公布了Garadacimab预防性治疗遗传性血管水肿（HAE）长期关键3期临床试验VANGUARD的数据。结果显示：与安慰剂相比，每月一次皮下注射Garadacimab可显著降低HAE的发作频率。

VANGUARD试验

VANGUARD试验是一项双盲、随机、安慰剂对照、多中心、平行组3期试验，旨在评估Garadacimab（200 mg，每月一次）在HAE患者中的安全性和疗效。

(相关资料图)

结果显示：与安慰剂组相比，Garadacimab治疗组平均发作率降低86.5%，中位发作率降低100%。总体而言，在为期6个月的试验中，Garadacimab治疗组61.5%的患者无发作，而安慰剂组的患者均有发作；与预处理阶段相比，Garadacimab治疗组74.4%的患者发作减少≥90%。

关于Garadacimab

Garadacimab是一种新型全人源免疫球蛋白G4单克隆抗体，针对激活的因子XII（FXIIa），被开发作为一种每月一次皮下注射药物，用作HAE的预防性治疗。因子XII（FXII）是内源性凝血途径和激肽释放酶-激肽通路的关键启动因子，FXII的激活导致缓激肽的产生，缓激肽是激肽释放酶-激肽通路下游介导血管性水肿的中枢性介质。

图片来源：Armstrong生物药资讯《全球首 款：杰特贝 林FXII抗体三期临床成功》

与其他治疗HAE的治疗方法不同，Garadacimab抑制激肽释放酶-激肽通路启动因子FXIIa，从而减少下游缓激肽的产生。基于上述结果，CSL公司计划今年晚些时候递交Garadacimab的上市申请。

关于遗传性血管水肿（HAE）

遗传性血管水肿（HAE）是一种罕见的、可能危及生命的常染色体显性遗传疾病，其特征是反复发作且难以预测的皮肤、生殖器、肠壁和上呼吸道的血管性水肿。大约50%的HAE水肿患者在其一生中至少会经历一次潜在致命的喉头水肿发作，给患者的身体和精 神带来严重影响。据统计，全球大约每一万至五万人中会有一人患有HAE。

研究发现，HAE的发病主要是由于血清C1抑制物（C1-INH）缺乏导致。C1-INH是一种调控经典补体途径活化通路的蛋白，这种蛋白会抑制活化的激肽释放酶，激肽释放酶在激肽系统通路中缓激肽代谢过程中所必需，因此C1抑制剂的缺失会引起缓激肽过度释放。按照C1-INH的水平和功能，HAE分为2型，其中I型患者（占85%）的C1-INH 水平降低伴功能降低，II型患者（占15%）的血清C1-INH正常但功能降低。

HAE治疗进展

目前，HAE仍无法治愈，临床治疗以预防、急性发作治疗为主。目前全球已批准多款HAE药物，详见下表。Berinert、Haegarda、Ruconest和Cinryze属于C1酯酶抑制物（C1INH）。艾替班特是一款选择性缓激肽B2受体拮抗剂，用于C1酯酶抑制剂缺乏HEA，是目前唯一获批用于治疗2岁及以上儿童HAE急性发作的的药物。Kalbitor、Takhzyro和Orladeyo均属于血浆激肽释放酶抑制剂，不过药物类型、给药方式有所不同，其中Takhzyro是首 个被批准治疗HAE的单抗类药物，且是首 个获批用于预防2岁以上儿科患者HAE发作的药物。Orladeyo是首 个被批准用于预防HAE发作的靶向口服疗法。

全球已获批的HAE药物

图片资料来源：公开资料

市场表现上，上述大部分药物具体销售额未公布，但EvaluatePharma曾预测Takhzyro有望成为最畅销的HAE药物，2024年销售额达16亿美元。

此外，目前全球还有几款在研HAE新疗法，如Ionis Pharmaceuticals的donidalorsen、Astria Therapeutics的STAR-0215、Intellia Therapeutics的NTLA-2002、Pharvaris B.V.的PHA121。

Donidalorsen

Donidalorsen是一款潜在“best-in-class”反义寡核苷酸（ASO）疗法，旨在作为遗传性血管性水肿（HAE）的预防疗法，目前已进入3期临床。Donidalorsen通过2′-O-甲氧基乙基修饰，采用Ionis先进的LIgand-C结合Antisense（LICA）技术，在ASO上偶联GalNAc3分子，靶向肝 脏递送donidalorsen，抑制前激肽释放酶产生，从而减少缓激肽的释放。2022年11月公布的donidalorsen在HAE患者中开展的一项2期开放标签扩展（OLE）研究数据显示：所有患者完成1年治疗后，HAE发作持续减少（HAE发作率总体上比基线持续减少95%），且没有新的安全性信号。值得一提的是，Donidalorsen仅需每月皮下注射一次，给药更方便。

STAR-0215

STAR-0215也是一款血浆激肽释放酶抑制性单抗，旨在为HAE患者提供长效且有效的预防性治疗选择，每3个月或更长周期给药一次。已公布的临床前数据表明：STAR-0215与血浆激肽释放酶具有高亲和力结合，比已上市的Takhzyro（lanadelumab）更有效地抑制其活性。

NTLA-2002

NTLA-2002是一款体内基因组编辑候选药物，旨在使用CRISPR/Cas9技术对激肽释放酶B1基因（KLKB1）进行基因组编辑，该基因负责编码激肽释放酶前体蛋白。通过让KLKB1失活，NTLA-2002可永 久性降低激肽释放酶活性，以达到治愈疾病的目的。已公布的1/2期临床结果显示：所有不同剂量（25mg、50mg、75mg）治疗的患者的致病性的激肽释放酶均显著下降，而且患者在接受单次治疗后HAE的发作频率显著下降。

PHA121

PHA121是一种口服低分子量、强效、强竞争性和选择性的人类缓激肽B2受体拮抗剂，是候选产品PHVS416和PHVS719的基础分子。候选产品PHVS416是针对HAE的急性治疗和预防性治疗的软胶囊剂。候选产品PHVS719是针对HAE预防性治疗的缓释片剂。

武田HAE新药拉那利尤单抗、艾替班特进军国内市场

我国罕见病起步较晚，2018年HAE在国内被纳入《第一批罕见病目录》。目前我国HAE流行病学数据缺乏，据全球患病率及我国人口数，估计我国HAE患病人数应在28000名左右。

但由于公众和医生对HAE认知度较低，患者常常遭遇误诊误治，数据显示我国HAE患者诊断率不足5%。患者从发病到明确诊断，平均需要13年之久。治疗方面，2020年之前我国HAE确诊患者只能长期使用弱雄激素或抗纤维蛋白溶解剂。但这些药物控制HAE发作的效果有限，且不良反应多，导致患者因担心药物副作用而拒绝用药。

受益于我国药品审评审批改革，以及国家对罕见病的重视，近年来我国HAE领域获批两款新药，即武田的拉那利尤单抗注射液（商品名：达泽优）和醋酸艾替班特注射液（商品名：飞泽优）。其中艾替班特于2021年4月在国内被NMPA批准用于治疗成人、青少年和≥2岁儿童的遗传性血管性水肿急性发作。拉那利尤单抗于2020年12月被NMPA批准用于12岁及以上患者预防HAE的发作。而且，艾替班特和拉那利尤单抗这两款药物相继进入了国家医保，大大提高了其可及性。

然而，我国药企在HAE领域布局甚少。据不完全统计仅豪森药业、圣诺制药布局了艾替班特仿制药市场，其中豪森药业已于2022年12月取得醋酸艾替班特注射液仿制药生产批件。

总结

罕见病无论在国内外都存在很大未满足的市场需求，随着国家政策的支持，罕见病药物市场也成为国内外药企积极布局的热门领域。目前，遗传性血管水肿（HAE）领域虽然获批多款药物，但还是缺乏更高效便捷的治疗药物，更别提完全治愈。期待随着新型疗法的入场，HAE的治疗可以取得更大的进步。不过，罕见病药物大多意味着天价，定价方面也是药企和监管机构需要重视的方面。