2014年，大名鼎鼎的默沙东美国实验室组织了一场为业界所高度关注的miRNA检测平台性能验证试验，前来参加的都是些赫赫有名的主流商用平台。而在众多大咖级参与平台中，一款来自新加坡某实验室的"mSMRT-qPCR"平台显得是那么默默无闻。可是，验证结果却让所有人大吃一惊。"mSMRT-qPCR"表现远优于参与验证的其它平台，它所拥有的突破性技术，震惊了业界。
图1.不同平台性能对比。
"mSMRT-qPCR"的故事，要从本世纪初的一项发现开始说起。2001年，耶鲁大学生物学家弗兰克·斯莱克（Frank Slack，现任哈佛医学院BIDMC医疗中心病理系教授、哈佛医学院RNA医学重大计划项目主任）首 次在人体内发现miRNA，全球关于miRNA的研究由此肇始，方兴未艾。
(资料图)
miRNA，全名microRNA，即微小核酸，是大约20个碱基长短的分子，在细胞生长和发育过程中起多种作用，包括调控细胞的发育、分化、凋零、繁殖等。
2002年，朱兴奋教授从哈佛大学医学院回到新加坡，担任新加坡国立大学生物化学系主任，并组建了东南亚第一个qPCR核酸检测实验室。当时的新加坡，生物医药产业开始迅速崛起，作为产业规划的核心学术专家，朱兴奋教授也参与到了新加坡的生物产业布局中。由此，新加坡加速成长为亚洲最大的生物医药产业中心之一。2003年，朱兴奋在开发登革热病毒RNA检测技术过程中，发明了茎环结构的引物设计，可极大提高血液中RNA的检测灵敏度。这一发现，无疑大大推进了RNA检测技术的发展。
01 两位科学家的首 次相遇
在当时，世界范围内的癌症治疗、基因技术等领域收获了多项突破性进展。格列卫成功问世，慢性骨髓性白血病（CML）患者服药后的五年生存率从30%提高到89%。自1990年启动的人类基因组计划，刚刚宣告完成了DNA全序列的测定。
新加坡国立大学读大二的周砺寒，在朱兴奋的课堂上了解到分子诊断技术及其广阔前景。世界各地的医学与科技人士都在热议，医疗科技革新的伟大时代已经到来。在这样令人振奋的时刻，一个崭新又伟大的新世界浮现在了周砺寒的眼前。随之，周砺寒以本科生身份申请进入了朱教授实验室。
彼时的他还不知道，就像基因泰克的科恩和伯耶，三年后，他会在这个实验室遇到在此攻读博士的邹瑞阳。他们俩会因为miRNA结缘，日后将共同走上创业之路。
2008年，是技术开发的关键一年，刚刚来到新加坡国立大学攻读博士的邹瑞阳加入到了朱兴奋的团队中，与周砺寒一同并肩作战。凭借着在生化工程领域的扎实积累，邹瑞阳开发了一款miRNA引物设计的独特算法，能够大大提升引物设计效率，并在此基础上，进一步推出了mSMRT-qPCR miRNA检测技术平台。
这项技术打开了miRNA应用转化的全新领域，液体活检的广阔前景展现在了三位科学家的眼前。这个项目也获得了来自新加坡科技发展局资金的有力支持。
"要让更多的人从这项技术中受益！"三位科学家，一项先进的miRNA检测技术，创业就成了自然而然，水到渠成的必由之路。
图2.觅瑞的三位创始人：周砺寒博士、朱兴奋教授、邹瑞阳博士（从左到右）。
02 miRNA与癌症早筛
他们为何选择miRNA来进行癌症早期筛查？
邹瑞阳介绍，miRNA作为功能性分子，由细胞主动分泌进入外周循环系统，半衰期长达10小时甚至几天，比DNA更加稳定。miRNA在癌症进程中起着重要调控作用，与循环游离DNA及循环肿瘤DNA相比，外周循环系统的miRNA含量要高得多，对于早期癌症的检测灵敏度更好。此外，开展miRNA检测所需的样本量更少，拿觅瑞推出的胃癌早筛产品来说，3至5毫升血液即可满足检测要求；RT-PCR流程相比测序方法也更为简便，仅3小时左右即可完成检测。
从理论上说，miRNA是癌症早筛理想的技术路径，可是一项检测技术要走出实验室真正实现产业化却并不容易。miRNA这个"小家伙"，非常短小，不易被核酸酶降解，可稳定存在于各类生物体液中，因而能被发现并检测到。
但是，同样因为短小，导致不同miRNA之间差异很小，甚至小到仅存在1 - 2个碱基的差别，因此如何识别并检测到这种细微差异，是业内普遍感到头疼的难题。然而，mSMRT-qPCR技术平台可以在血液中高效、灵敏地检测到它们，相对于其它平台，性能提升一百倍以上；同时能够精准捕捉到不同miRNA之间的细微差异，这也为下一步的产品转化和商业推广打下了坚实基础。
图3.觅瑞独特的三引物设计。
03 "我们做的是me-first"
于是，2014年朱兴奋教授带领周砺寒博士与邹瑞阳博士在新加坡正式成立了专注于miRNA技术研发与临床转化的生物高科技公司 -- 觅瑞MiRXES。
在癌症检测方面，觅瑞开发了首 款利用血液检测胃癌的分子诊断试剂盒GASTROClearTM，并与新加坡国立大学高级副校长、国立大学医学组织总裁杨啟源（Yeoh Khay Guan）教授合作，成功地开展了超过5000例的大规模临床验证。结果表明，该试剂盒针对I期胃癌的检测灵敏度为87.5%，II期胃癌的检测灵敏度为89.5%，NPV为99.5%。
2019年，该试剂盒通过新加坡卫生科学局HSA审批，成为全球首 款获批的血液胃癌分子诊断产品。这是全球首 款经过大规模临床队列研究验证的miRNA胃癌早筛试剂盒，标志着miRNA这一科学发现从此正式进入了临床应用。
2020年，觅瑞联合哈佛大学医学院BIDMC医学中心、新加坡国立大学、新加坡卫生科学局、美国强生等机构共同制订了微小核酸国家标准（SS656），致力于引领并推动微小核酸诊断产业快速、规范地发展。觅瑞MiRXES也由此逐步成长为液体活检领域的全球领导者。早在2016年，周砺寒和邹瑞阳即带着技术回到了中国，进一步加速了规模化生产以及在中国市场的布局。
邹瑞阳担任了集团首 席技术官、执行总裁及中国区总裁，负责统筹全球的研发与产品转化以及中国市场的整体战略与管理。从埋头干科研转向创办企业，邹瑞阳的身份随之发生转变。
在他看来，做科研和创业本质并无差别，都是在试错中不断追求创新。工科出身的他，言谈之间流露着严谨、理性的"科学家气质"。在癌症早筛的世界里，他心怀敬畏探索科学真理，一步步将科技成果转化为实际应用，希望能够让更多人从中受益。
进入产业化阶段，作为全球miRNA癌症早筛行业的首 批开拓者，觅瑞并没有太多的经验可以参考，走的每一步都是"me-first"。邹瑞阳与团队面临着种种挑战，从上游研发、产品转化、临床注册、生产及检测流程、商业化模式等等都需要在实践中不断摸索与校正。
就拿IVD产品来说，它的转化流程复杂、申报难度大，从研发到获证至少需要3-5年的时间；近年来随着更多创新产品的涌现，获证门槛也随之水涨船高。克服重重挑战之后，觅瑞建立了一整套完整周密的业务范式，逐渐显现出先发优势并奠定了较高的技术壁垒。目前，觅瑞已搭建起了完备的业务体系，在中国、新加坡、美国、日本及东南亚等多地展开了全球化运营。
04 运用系统性工程思维解决医学问题
邹瑞阳本科就读于天津大学和南开大学联合开设的分子科学与工程专业。那时的他，对于运用工程学改造生命充满兴趣，2007年代表天大首 次参加合成生物学顶级赛事"iGEM"，即一举斩获金奖。
"我们做的科研转化归根到底都是系统性工程问题。"邹瑞阳表示，疾病诊断的临床研究目的在于建立稳定的模型，用于癌症等疾病的预测。医学诊断涉及到的算法问题，与现在主流的AI算法相比数据量有限，解决这一问题的关键，就在于如何从海量的临床样本数据中，提炼出有关疾病发生与发展机制的精准洞察，并据此建立模型实现精准预测。
图4.邹瑞阳博士参加第十七届国际基因组学大会。
除了在茎环结构引物设计、mSMRT-qPCR技术平台等方面的独特优势外，觅瑞还组建了一支生信算法团队，在癌症、免疫类疾病、心血管疾病等各类疾病筛查与诊断的临床研究中，建立了丰富的样本数据库，利用海量临床数据开展生物信息学分析，开发疾病预测和预后模型的算法，并不断迭代与优化，从而在真实的临床应用场景中积累了丰富经验，准确地解读并校正出现的各种偏差，确保最终检测结果更加可靠、稳定，真实地反映疾病的发生和进展。
与miRNA结缘，运用系统性工程思维解决医学问题，邹瑞阳直言自己是幸运的。十多年来，miRNA科研发展迅猛，miRNA的功能被不断挖掘，他和科研团队不停验证新的想法。在微小的生命世界面前，他心怀敬畏，渐渐察觉人作为个体的渺小；同时，在认识到miRNA技术的无限应用潜力后，他与创业伙伴组建了觅瑞MiRXES，并立志要聚团队之力，在这一领域做出一番成绩。
05 科研和创业殊途同归 - 都是要改变世界
"科研和创业的本质是殊途同归的，都是要改变世界，所有的成功是建立在无数的试错、失败前提下的。"邹瑞阳表示。在他看来创业的难度甚至更大，科研做不出来可以转变课题方向，但创业则需要更加谨慎，注入更多的思考，对做选择的能力要求更高。
谨慎不意味着按部就班，创新是觅瑞骨子里的基因，觅瑞扎根在miRNA技术赛道上，与全球合作伙伴开展miRNA应用的探索，通过创新来解决临床需求，从而造福更多的人，改变世界。
图5.觅瑞于2022年正式启动CADENCE项目。
2022年7月，觅瑞正式启动了全球首 个cfRNA结合cfDNA的跨国多中心多组学研究CADENCE，将在新加坡及中国等地建立跨国多中心前瞻性研究队列，计划入组12000例受试者，覆盖肺癌、结直肠癌、胃癌等九大亚洲高发癌种。
"临床研究证明，DNA检测有良好的特异性，对癌细胞进行组织溯源有独特优势，结合miRNA的超高灵敏度这一特点，CADENCE项目将在多癌种早筛领域有重要建树。" 邹瑞阳说。
如今，觅瑞全球首 创的miRNA胃癌早筛试剂盒正在加速走进中国、日本等地的早筛市场。在中国，觅瑞目前正在开展胃癌早筛的前瞻性多中心队列研究，计划入组1万人。未来三到五年，觅瑞还将推出结直肠癌、肺癌等癌症早筛产品。
"我们将加强产品的可及性、简化整体流程并把价格降低到可在全民中推广的区间。"邹瑞阳说，觅瑞将大力推动癌症早筛的普及，寻求和政府共同开展公益早筛项目，并且通过和医院体检中心等开展合作，让产品形成健康管理闭环，将癌症拦截在早期。
（本文选自《癌症早筛KOL100》系列专访。该专栏旨在邀请国内外肿瘤领域的专家和企业领军人物从"产、学、研、医"的不同角度，分析癌症早筛的技术路径、临床转化和产业发展面临的机遇和挑战，为行业前行和百姓福祉指明方向。）
关键词： miRNA mSMRT-qPCR mirxes
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