多产品适应症被撤回，FDA加速批准如何改革？_全球讯息

当加速审批不再加速，“捷径”道路上的适应症不断被撤回的时候，AA路径改革势在必行？！

【资料图】

又有两款重磅药物适应症被撤回

日前，强生与合作伙伴艾伯维共同宣布，将自愿撤回加速伊布替尼的两项适应症批准：用于治疗既往接受过至少一种治疗方案的套细胞淋巴瘤（MCL）患者，以及既往接受过一种抗CD20治疗的边缘区淋巴瘤（MZL）患者。

作为BTK首 款上市产品，2013年，伊布替尼获FDA加速批准上市，用于MCL适应症的治疗；2017年，伊布替尼获FDA加速批准上市，用于MZL适应症的治疗。

伊布替尼上市后，销售额快速攀升。据强生2016年财报，伊布替尼上市3年后，产品年销量就从2014年的2亿美元增长至12.51亿美元，成为当时强生的新业绩增长点。

然而在通过加速评审上市后，伊布替尼的验证性临床数据却没达到预期。在名为SHINE的III期临床试验中，评估了伊布替尼治疗MCL患者的表现。

虽然达到了无进展生存期（PFS）这一主要终点，但与安慰剂相比，伊布替尼具有较大的副作用。结果显示，在中位随访84.7个月时，伊布替尼组的中位PFS为80.6个月，安慰剂组为52.9个月。但是由于伊布替尼的副作用较大，影响了OS，以至于伊布替尼组的7年OS为55%，低于安慰剂组的56.8%。

在评估MZL适应症的III期临床试验SELENE中，伊布替尼未达到PFS这一主要终点。

随着FDA对加速审批流程的监管趋严，伊布替尼不得不撤回之前通过AA途径获批的两项适应症。

同样的，近日，Covis Pharma应FDA要求，撤回其治疗早产的药物Makena。Makena最初在一项名为Meis临床试验的基础上获得FDA加速批准。这项研究共纳入463名有自发性早产史的单胎妊娠女性，结果显示Makena的活性成分己酸羟孕酮能够降低复发性早产的风险。

但在Makena上市后的确证性试验PROLONG试验中，纳入了新生儿结局终点，以此确认Makena对新生儿的临床益处。结果未能证明Makena对早产的替代性终点、新生儿结局有影响。最终在针对Makena确证性试验对早产并发症新生儿发病率和死亡率获益问题上，15位专家都投了反对票。

另一项核心讨论，即现有证据是否表明Makena对降低有单胎自发性早产史的单胎妊娠女性早产风险的批准适应症有效方面，13位专家持反对意见，剩余2位分别投了支持票、弃权。

Makena于2011年获FDA加速批准上市，但直到8年后，Covis Pharma才向FDA提交验证性临床III期数据。而且在PROLONG试验结果公布后，FDA直到2020年才提议撤销相关加速批准，2022年底才召开听证会。

事实上，近年来，除伊布替尼与Makena外，还有多款药物适应症被FDA要求撤回，如2022年FDA接连撤回Rucaparib、奥拉帕利、尼拉帕利3个PARP抑制剂在卵巢癌的4个适应症...

这一曲折漫长的过程无不暴露出AA途径的制度沉疴。为了打破这一沉疴，FDA也对加速批准制度进行了改革。

AA路径改革势在必行

1992年，为了应对HIV-AIDS危机，FDA创立了药品加速批准（accelerated approval，AA）路径，旨在将急需的药物快速推向市场。

基于这项路径，待审批的药物可依赖替代终点指标，而不是必须像总生存期（OS）这样具有临床意义的终点，从而能够较传统临床试验终点更快得出结果。

根据FDA的规定，经过AA批准的药物上市后，需要在确证性临床试验中证明可以改善患者的生存获益，才能转为完全批准，否则就有撤回上市资格的可能。

自AA路径设立以来，其对全球药物开发具有重要意义。然而在后来的发展进程中，AA路径在一定程度上也偏离了其最初意图。

据《英国医学杂志》报道，在AA途径下批准的253种药物中，高达44%的药物尚未被证明临床有效。在一项发表在《JAMA内科学》杂志的研究中发现，从1992年至2017年，FDA加速批准的93种癌症药物适应症中，只有19种在验证试验中证明了患者OS得到了提高。

基于以上数据，美国业内对AA进行改革的呼声一直不断。尤其是2021年6月，治疗阿尔茨海默病的新药Aduhelm通过AA途径获批后，业内人士对AA路径的质疑达到了顶峰。重重压力之下，FDA对AA路径开始改革。

将从哪些方面改革？

对于已被证实无效的药物，FDA在撤回过程中表现比较迟缓的问题，FDA局长Robert Califf曾表示，要求制药企业提供加速审批药物所需的科学证据。

同时，FDA药品审评与研究中心主任也表示，FDA需要更多的权利 来快速撤销加速批准的产品。关于如何改进快速批准的相关建议，业内人士曾建议，FDA应该把最终确定验证性实验的方案作为加速批准的条件之一，一旦验证性试验失败，将自动触发将药物从市场上撤回的决定。

未来，FDA对加速批准流程的改革在很大程度上可能会借鉴欧盟、英国、瑞士等国家监管机构的相似流程。

改革的方向之一是可能会给验证性试验的完成加上一个期限，以此来确保各公司尽早完成试验；另一个方向可能是药物获得进入加速批准流程的条件，如在欧盟、瑞士、英国等国家，只有新的分子才有可能获得加速批准。

今年3月份，FDA还发布了《肿瘤药物加速审批的临床设计指南草案》，在草案中强调，随机对照试验是药物获得加速审批的金标准，而单臂临床试验将只在特定情况下使用。而且FDA还要求在药企提交药物加速审批的同时，要开展验证性临床试验。

比如，以随机对照试验支持加速审批时，如果设计两个随机对照试验，一个可采取早期终点（如响应率）用于支持加速审批、另一个则采取长期终点（如生存期）用于确认临床获益，但第二个确证性试验需要在加速审批提交时就开始进行、最好能完成入组。

以单臂临床试验支持加速审批时，对单臂临床试验的终点提出了更高要求，如使用新的替代终点需有强有力的机理支撑，且临床终点需与产品获批后的标签一致。

对于加速审批后的确证性试验，严格要求药品在获得加速审批后通过确证性试验来验证临床获益，需要在审批前就开始这一临床，并与FDA充分提前沟通。

小 结

加速批准路径自1992年设立以来，已经帮助多款创新药物提前获批上市，为急需的患者解决燃眉之急。

在2018—2020年美国FDA药物评价与研究中心（CDER）批准的新药中，通过加速批准上市的新药所占的比例分别为7%（2018年）、19%（2019年）和23%（2020年）。

然而药物上市后往往因为企业的懈怠或者医疗水平的发展、患者招募困难等，无法按时完成确证性临床试验以验证药物疗效。

无效的药物存在于市场上不仅对患者无益，还会造成医保基金的浪费等。因此，对于FDA来说，与上市速度同样重要的是撤市速度。

参考：

1.《 BTK抑制剂变局：强生跌倒，百济神州吃饱》，医药投资部落，2023-04-08；

2.Failed cancer immunotherapies cost Medicare hundreds of millions. How should FDA revamp accelerated approvals?

3.https://www.regulations.gov/comment/FDA-2020-N-2029-0381

https://covispharma.com/index.php/covis-pharma-reports-on-fda-advisory-committee-hearing-for-makena/.

4.Modernising the US FDA"s Accelerated Approval pathway. Lancet Oncology. 2023 Mar; 24(3): 203-205. doi: 10.1016/S1470-2045(23)00020-7.