国内首 款Claudin18.2靶向药申报上市

八月第一天，安斯泰来递交的「注射用佐妥昔单抗」进口申请获CDE受理。据悉，佐妥昔单抗（Zolbetuximab）是一款靶向Claudin18.2的IgG1单克隆抗体，能在肿瘤细胞表面特异性结合Claudin18.2，从而引起抗体依赖性细胞毒 性（ADCC）、补体依赖性细胞毒 性（CDC）、细胞凋亡和抑制细胞增殖。

(资料图片仅供参考)

目前，佐妥昔单抗一线治疗Claudin18.2阳性、HER2阴性局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处（G/GEJ）腺癌的适应症均已在日本、美国和欧盟申报上市。其中FDA已将佐妥昔单抗的BLA纳入优先审评，PDUFA日期为2024年1月12日。若顺利，佐妥昔单抗有望成为全球首 款获批的Claudin18.2靶向药。

佐妥昔单抗是安斯泰来斥资12.8亿欧元收购Ganymed公司获得，其上市申请是基于3期临床研究SPOTLIGHT和GLOW的积极数据。其中SPOTLIGHT研究旨在评价Zolbetuximab 联合mFOLFOX6（奥沙利铂、亚叶酸 + 氟尿嘧啶联合方案）一线治疗Claudin18.2阳性、HER2阴性局部晚期不可切除或转移性胃或胃食管交界处腺癌的疗效和安全性。GLOW研究旨在探索Zolbetuximab联合CAPOX（卡培他滨+奥沙利铂联合方案）对比安慰剂联合CAPOX方案一线治疗Claudin 18.2 阳性、HER2阴性局部晚期不可切除或转移性胃癌或胃食管交界处腺癌的疗效与安全性。

已公布的SPOTLIGHT研究结果显示：与安慰剂+mFOLFOX6组相比，Zolbetuximab+mFOLFOX6组在PFS和OS方面均实现了具有统计学意义的显著提升。具体数据为：与安慰剂组，Zolbetuximab+mFOLFOX6组疾病进展或死亡风险降低24.9%，达到主要研究终点。而且，Zolbetuximab+mFOLFOX6组患者PFS和OS也延长（mPFS 10.61个月vs 8.67个月；mOS 18.23个月vs 15.54个月）。

已公布的GLOW研究数据显示：与安慰剂+CAPOX组相比，Zolbetuximab+CAPOX组的中位PFS显著延长（8.21个月vs 6.80个月），疾病进展或死亡风险降低31.3%，12个月和24个月PFS率均提升约1倍（35% vs 19%，14% vs 7%）。而且，与安慰剂+CAPOX组相比，Zolbetuximab+CAPOX组的中位OS显著延长（14.39个月vs 12.16个月），死亡风险降低了22.9%，12个月和24个月OS率显著提高（58% vs 51%，29% vs 17%）。此外，Zolbetuximab+CAPOX组的ORR和完全缓解（CR）率均高于安慰剂+CAPOX组（53.8% vs 48.8%；3.1% vs 1.5%），两组中位DoR分别为6.28个月和6.18个月。

安全性方面，Zolbetuximab安全性良好，接受Zolbetuximab治疗的患者最常见的不良事件是恶心、呕吐。

关于Claudin18.2

Claudin是一类存在于上皮和内皮紧密连接中的整合素膜蛋白，广泛分布于各种上皮组织。据悉，Claudin家族至少有27个成员，均是定位于细胞膜表面的跨膜蛋白，其结构具有高度一致性：包括4个跨膜区和2个胞外环，其中NH2端和COOH端位于胞内，具有两个胞外环。这种结构使Claudin紧密蛋白家族能够有效维持上皮细胞和内皮细胞的极性，从而有效调控细胞旁通透性和电导。

Claudin18是Claudins蛋白家族成员之一，其具有两个异构体，即Claudin18.1和Claudin18.2。Claudin18.1是肺泡上皮细胞选择性表达的特异性抗原，仅在正常肺泡组织中高度表达。而Claudin18.2的表达具有组织特异性，正常生理状态下仅在胃黏膜上已分化的上皮细胞中表达。此外，Claudin18.2还在乳腺癌、结肠癌、肝癌、头颈癌、支气管癌以及非小细胞肺癌等多种原发恶性肿瘤中异常激活和过度表达，尤其好发于消化系统恶性肿瘤，如胃癌（70%）、胰 腺癌（50％）和食管癌（30％）。

研究发现，Claudin18.2的异常表达会改变紧密连接蛋白的正常结构及功能，从而使细胞极性丢失，允许营养物质及其他对肿瘤细胞存活和生长的必需因子扩散，在肿瘤细胞的转移和肿瘤细胞的营养供给中起到重要作用。

Claudin18.2靶向药研究进展

目前，Claudin18.2已成为国内外药企竞相布局的肿瘤药热门靶点，且研发出多款在研新药，详见下表。在研Claudin18.2靶向药药物类型多样，设计单抗、双抗、抗体偶联药物（ADC）、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法等。

研发进度上，进入临床试验阶段的Claudin18.2靶向药大多处于1期临床，ZL-1211、LM-102等处于2期临床。创胜集团的TST001(Osemitamab)进展相对较快，目前已在国内和韩国获批3期临床。Osemitamab 是一款第二代Claudin18.2靶向的人源化抗体，具有增强的ADCC作用。

2023 ASCO年会和2023 ESMO GI年会上公布的Osemitamab联合CAPOX一线治疗胃或胃食管结合部腺癌的数据显示：所有剂量组中，预计中位PFS为9.5个月，与所有Claudin18.2表达水平一致，预计中位缓解持续时间为9.9个月。

此外，临床前研究已证明Osemitamab (TST001)和抗PD-1抗体在Claudin18.2表达的肿瘤模型中具有协同的抗肿瘤活性。

适应症上，除了治疗Claudin18.2阳性胃癌，Claudin18.2靶向药还被开发用于治疗胰 腺癌等实体瘤，其中TST001、NBL-015、RC118、SYSA1801等已被FDA授予治疗胰 腺癌的孤儿药资格认定。

总 结

因特异性表达于胃癌等恶性实体瘤，Claudin 18.2已成为胃癌、胰 腺癌等实体瘤新药研发的热门靶点。目前，安斯泰来的佐妥昔单抗处于领先地位，已在欧美日中申报上市，有望斩获Claudin 18.2靶向药的头把交易。我国药企也积极布局Claudin 18.2靶点，其中创胜集团相对领先，其在研产品已获批3期临床。期待Claudin 18.2靶点可以早日迎来首 款药物。