近年来，除了抗肿瘤市场，自身免疫疾病也成为全球创新药行业重点开发投入的领域，并且发展已经成为全球第二大药物市场。
自身免疫性疾病机制复杂、诱发因素多，目前尚无根治手段。主要的自身免疫性疾病包括：银屑病（PS）、红斑狼疮（SLE）、克罗恩病等，均为病程较长的慢性疾病。例如银屑病曾长期被称作“不死的癌症”，其复发性和难以治愈性以及对患者生活质量的长期影响，使银屑病成为三大自身免疫性疾病之一。因此，自身免疫性疾病严重影响患者的生活质量和身体健康，为个人、家庭乃至社会带来了较大压力。
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这吸引着艾伯维、强生、诺华等各大药企涌入赛道，并不断投入人员和资金，开发新药，客观上为患者提供了更先进的药物和更优质的疗效。
近日，国内自免龙头华东医药牵手美国知名药企Arcutis，引入两款自免领域外用制剂药物，有望为国内银屑病、特应性皮炎、脂溢性皮炎的患者带来新疗法。同时，两款药物的引入也将进一步丰富华东医药的外用制剂平台，深化自免领域布局。
背景强大的Arcutis，
曾获全球最大生物医疗基金入股
8月10日，华东医药与美国Arcutis Biotherapeutics, Inc.签订了独家产品许可协议，获得Arcutis全球创新的自免产品罗氟司特外用制剂，包括ZORYVE®（Roflumilast Cream，罗氟司特乳膏剂）及ARQ-154（罗氟司特泡沫剂）在大中华区及东南亚的独家许可，包括开发、注册、生产及商业化权益。华东医药将支付3000万美元首付款，最高不超过6,425万美元的开发、注册、销售里程碑付款，以及分级两位数的净销售额提成费。
图：本次交易涉及的产品与适应症；来源：华东医药公告
Arcutis成立于2016年，总部位于美国加利福尼亚，是一家专注于皮肤医学的创新生物技术公司，于2020年在纳斯达克上市。据crunchbase数据，从2016年成立到2020年上市之前，Arcutis共完成3轮融资，累计融资1.66亿美元，投资者包括全球最大生物医疗基金OrbiMed（奥博资本）、贝恩生命科学等。
官网资料显示，Arcutis致力于满足免疫介导的皮肤病患者的临床需求，利用其独特的皮肤病学开发平台和专业知识，针对已验证的生物靶点开发差异化疗法。
Arcutis的产品管线聚焦于自身免疫性疾病领域，现有已上市产品ZORYVE®乳膏和在研产品ARQ-154、ARQ-252、ARQ-255和ARQ-234等，用于治疗银屑病、特应性皮炎、脂溢性皮炎和斑秃等皮肤疾病。
罗氟司特ZORYVE®软膏：
新一代PDE4抑制剂，“秒杀”一众药物
本次华东医药引进的ZORYVE®乳膏和ARQ-154正是Arcutis的王牌产品。
ZORYVE®乳膏及ARQ-154的活性成分均为Roflumilast（罗氟司特），罗氟司特是一种磷酸二酯酶-4（PDE4）抑制剂。PDE4是一种细胞内酶，可增加促炎介质的生成并减少抗炎介质的生成，抑制PDE4可减轻炎症反应。而PDE4与多种炎症性疾病有关，包括银屑病、特应性皮炎和慢性阻塞性肺病等。
Arcutis旗下的ZORYVE®乳膏（0.3%）于2022年7月获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准，用于治疗12岁及以上患者的斑块状银屑病（包括间擦区域）。2023年4月，该产品获得加拿大卫生部批准上市。
2022年12月，Arcutis 向 FDA 提交了ZORYVE®乳膏（0.3%）的补充新药申请（sNDA），以扩大适应症范围至2至12岁儿童斑块状银屑病。Arcutis预计该适应症有望在2023年第四季度获得批准。
图片来源：Arcutis 官网
ZORYVE®乳膏是全球首 个也是目前唯一一个被批准用于治疗斑块型银屑病（包括间擦性银屑病）的局部外用PDE4抑制剂，
根据Arcutis介绍资料，相比过往获批的银屑病外用制剂，ZORYVE®乳膏具有明显的优势。在疗效方面，ZORYVE®乳膏起效快，可以快速清除银屑病斑块并减少身体所有受影响区域的瘙痒症状。其次，ZORYVE®乳膏具有独特的广谱性，不同含量罗氟司特可以覆盖轻度、中度、重度银屑病患者的治疗需要，这一特性在目前的银屑病外用药物中具有唯一性。另外， ZORYVE®乳膏还具有良好的耐受性，而且采用专有HydroARQ技术®，可生成一种不油腻的保湿乳膏，易于涂抹并迅速吸收；并且作为一种选择性非甾体类PDE4抑制剂，ZORYVE®乳膏不含激素，可长期使用，没有任何限制，可用于面部、腋下、乳房下方、腹股沟或臀部等特殊部位；此外其用法为每日一次，使用时间无限制，极大提高了用药便利度和患者依从性。
图片来源：Arcutis 官网
具体研究结果表明，与安慰剂组相比，接受ZORYVE®乳膏治疗的受试者在第8周研究者整体评估的治疗成功率较对照组显著增加（DERMIS-1试验为41.5%（治疗组）vs 5.8%（安慰剂组），DERMIS-2试验为36.7%（治疗组）vs 7.1%（安慰剂组），P<0.0001）。同时，在上述两项试验中，ZORYVE®显示出良好的安全性和耐受性。
图片来源：Arcutis 官网
广谱的罗氟司特，
自免领域王炸呼之欲出
根据Arcutis公司财报，2023年第一季度ZORYVE®乳膏的销售净收入为280万美元，2023年第二季度净收入为480万美元，环比增长72%。ZORYVE®乳膏市场才刚刚开启，作为一款具有“pipline in a product”潜力的自免外用制剂，罗氟司特在未来适应症开拓、剂型创新等方面具备极大的开发潜力。
一个药物最高的境界就是“pipeline in a product” ，一个药就可以撑起一条庞大、完整的管线，说明药物可拓展开发的适应症非常广泛，而罗氟司特就具有这样的潜力，目前除了银屑病，罗氟司特的治疗领域还可扩展到特应性皮炎、脂溢性皮炎等其他自身免疫性及炎症性皮肤病。
据悉，Arcutis正在积极开展ZORYVE®乳膏用于特应性皮炎的研究。根据目前试验结果，预计Arcutis将在2023年第三季度末或第四季度初向FDA提交ZORYVE®乳膏（0.15%）用于6岁及以上年龄特应性皮炎的补充新药申请（sNDA）。2023年5月，Arcutis宣布完成ZORYVE®乳膏（0.05%）用于2至5岁的患者的临床研究入组，顶线数据预计将在2023年第三季度获得，若结果积极，将有望支持提交新的sNDA，进一步扩大适用年龄范围。
而银屑病和特应性皮炎，随便拿一个出来都是巨量的市场。
银屑病是一种慢性、复发性、炎症性疾病，主要累及皮肤和关节系统，目前尚无法治愈，需长期甚至终身治疗。近年来，中国银屑病患病人数总体保持稳定，2017至2022年，银屑病患病人数由650万人增至670万人。由于患者需长期反复用药以及国内银屑病上市药物数量增加，中国银屑病药物市场快速扩大，据弗若斯特沙利文报告，中国银屑病药物市场快速增长，预计在2030年将达到94.6亿美元。
中国自身免疫性疾病患病人数（万人）
数据来源：华经产业研究所，弗若斯特沙利文，东吴证券研究所
特应性皮炎也是一种慢性、复发性、炎症性皮肤病，属于常见的皮炎湿疹类皮肤病，其特点是反复发作、病程迁延，患者往往有剧烈瘙痒，严重影响生命质量。据弗若斯特沙利文数据，2019年中国特应性皮炎患者人数已达到6570万人，其中轻症患者约4750万人，中重症患者约1820万人；从年龄段来看，预测2019年到2024年，儿童/青少年患者数复合增长率为1.4%，成人患者数量复合增长率为3.3%。到2030年，预计中国特应性皮炎患者人数将增加至8170万人。
中国特应性皮炎患者人数
数据来源：弗若斯特沙利文，康诺亚招股书，国联证券研究所
若特应性皮炎也成功纳入ZORYVE®乳膏的适应症，则其市场价值将成倍增长。
除了适应症的拓展，Arcutis还针对罗氟司特进行了剂型方面的创新。ARQ-154即是其创新成果。
ARQ-154是由Arcutis开发的0.3%罗氟司特泡沫剂型，拟开发适应症为脂溢性皮炎、头皮及身体银屑病。其相比外用糖皮质激素安全性更高，采用独特配方，是一种有效的水性保湿泡沫，可用于头皮或身体，旨在克服传统面霜和软膏的局限性。
脂溢性皮炎是一种常见的慢性和复发性的炎症性皮肤病，会导致红色斑块覆盖着大而油腻、剥落的黄灰色鳞屑和持续性瘙痒。脂溢性皮炎最常发生在皮脂腺丰富的部位，包括头皮、面部（尤其是鼻子、眉毛、耳朵和眼睑）、上胸部和背部。根据期刊Arch Dermatol Res.发表的脂溢性皮炎的全球、区域和国家负担研究报告,2019年全球脂溢性皮炎的全球年龄标化患病率为每10万人291.5例。
2023年4月，FDA已受理ARQ-154泡沫剂（0.3%）的NDA申请，用于治疗9岁及以上患者的脂溢性皮炎。根据《处方药用户付费法案（PDUFA）》，FDA对该申请的目标审评日期为2023年12月16日。如果获得批准，该产品将成为二十多年来第一种具有新作用机制的脂溢性皮炎外用药物。
由此可见，罗氟司特有望成为未来自免领域“王炸”产品。
对于华东医药而言，ZORYVE®和ARQ-154不仅仅是自免领域的王牌单品，其还可以与华东医药现有自免药物进行搭配，产生更大合力。此前，华东医药与参股企业荃信生物合作开发的乌司奴单抗生物类似药HDM3001（QX001S）主要针对中重度银屑病的治疗，此次交易后，HDM3001（QX001S）有望与ZORYVE®乳膏协同，从而实现银屑病治疗轻中重全周期、儿童到成人全人群的覆盖。
License-in 眼光独到，
华东医药深度布局自免外用制剂
对银屑病全周期覆盖背后是华东医药利用自主研发与前瞻、独到的license in眼光，持续深化自身免疫领域的布局。无论是从Kiniksa 引入的IL-1抑制剂Arcaylst® ，亦或是全球首 个获批的卵巢癌ADC ELAHERE® ，都是瞄准未满足临床需求的全球首 创类新药，在海外市场获批后快速放量。此次公司独家引入的ZORYVE®乳膏适用的治疗人群、场景广泛，未来市场空间同样极具开拓潜力。
目前华东医药在自免领域已拥有生物药和小分子创新产品十余款，公司与参股企业荃信生物合作开发的乌司奴单抗生物类似药 HDM3001 已正式递交 BLA 申请。与 Provention Bio 合作的全球创新产品HDM3002 已正式获得 NMPA 批准开展系统性红斑狼疮的Ⅱa期临床试验。此次引入ZORYVE®乳膏及ARQ-154将进一步补充公司在自身免疫性及炎症性皮肤病领域的产品管线。
值得一提的是，华东医药从Kiniksa引进的全球创新产品 Arcalys®在国内被列入《临床急需境外新药名单（第一批）》，并计划于 2023 年在中国正式递交冷吡啉相关的周期性综合征（CAPS）BLA 申请。今年二季度Arcaylst® 海外销售额5450万美元，上半年销售额总计1.225亿美元。Kiniksa Pharmaceuticals上调Arcalyst今年的销售额预期至2.2-2.3亿美元，以中值计算相比2022年增长幅度将达到84%。
同时，华东医药结合项目实践，在自身免疫领域搭建了外用制剂平台，重点包括外用溶液剂、软膏剂、凝胶剂、乳膏剂等项目的开发。外用制剂领域，华东医药在研产品包括他克莫司软膏、夫 西 地 酸乳膏和西罗莫司外用凝胶等，有望提供钙调磷酸酶抑制剂、mTOR抑制剂和JAK抑制剂等多种主流外用治疗选择，实现多种自身免疫性及炎症性皮肤病的覆盖。
目前华东医药控股子公司华东医药（西安）博华制药有限公司已建成三条外用制剂生产线。未来公司外用制剂平台将围绕银屑病、特应性皮炎、皮肤脉管性疾病、色素性疾病和毛发疾病五大领域持续深入布局。
自身免疫是华东医药制药板块创新转型的重点赛道之一，整体来看，华东医药在自免领域打造了集外用、口服、注射三位一体的自免管线下更加全面、富有竞争力。公司现有产品及在研产品适应症涵盖移植免疫、系统性红斑狼疮、银屑病、特应性皮炎、脂溢性皮炎、复发性心包炎、冷吡啉相关的周期性综合征等适应症，覆盖皮肤、风湿、心血管、呼吸、移植等疾病种类，是国内自身免疫性疾病领域种类覆盖最全的医药公司之一。此次与Arcutis强强联手，将自免“pipeline in a product”的产品纳入麾下，华东医药进一步稳固自免龙头地位，蓄势而卧，静待爆发。
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