Inovio终止INO-4800研发，DNA疫 苗还有哪些难题待解？

日前，Inovio生物技术公司宣布将停止提供资金继续进行INO-4800的开发。该决定是在Inovio对其产品组合，市场状况和全球对新冠疫 苗的需求进行全面审查之后做出的。

(资料图)

据悉，Inovio是早期新冠DNA疫 苗的领跑者之一，INO-4800是其旗下一款新冠DNA候选疫 苗。一般情况下，谈起新冠疫 苗，我们往往想到的是mRNA疫 苗。那么DNA疫 苗与mRNA疫 苗有何区别？目前DNA疫 苗还有哪些亟待攻克的难题？

DNA疫 苗和mRNA疫 苗有何区别和优势？

核酸疫 苗素有"第三次疫 苗革命"之称，根据主要成分的不同，分为DNA疫 苗和RNA疫 苗（主要指mRNA疫 苗）。与传统疫 苗不同，核酸疫 苗必须先进入细胞去将它们所编码的蛋白表达出来，才能刺激人体的免疫系统产生抗体。

与mRNA疫 苗进入人体后，可直接利用人体系统生成病毒关键蛋白作为抗原不同，DNA疫 苗在进入人体后，需要先转录出相应的mRNA，再翻译出蛋白质，从而激活免疫系统。与mRNA疫 苗相比，DNA疫 苗的载体为质粒，质粒被导入宿主细胞后，表达外源蛋白抗原，从而有效地激发体液免疫和细胞免疫。

另外，DNA疫 苗具有更强的稳定性。mRNA疫 苗一般需要在极低温条件下运输、储存，而DNA疫 苗的载体是质粒，是一种环状RNA，结构稳定，可在室温下保存，这对偏远地区的普及推广更有益处。

事实上，DNA疫 苗的历史比mRNA疫 苗还要长，但是其发展却并不顺利。

DNA疫 苗坎坷发展史

1990年，DNA疫 苗概念被首次提出时，是直接肌肉注射质粒DNA，在真核细胞表达相应抗原并刺激免疫应答。在此后的动物实验中，DNA疫 苗也显示了一定的保护效果。但是在迈入临床试验后，结果却并不理想。这是因为，DNA疫 苗需要到达细胞核才能发挥作用。受限于递送系统，很长一段时间以来，DNA疫 苗仅在动物身上被批准使用。

直到2021年8月，印度宣布给予一款DNA新冠疫 苗ZyCoV-D紧急授权许可，用于12岁以上人群的接种预防。ZyCoV-D不仅成为了第一款被批准的DNA新冠疫 苗，也成为了全球首 款应用于人类的DNA疫 苗。

为了解决DNA疫 苗的运送难题，ZyCoV-D通过沉积在皮肤下，而不是肌肉组织深处。ZyCoV-D疫 苗通过按压皮肤上的无针装置进行注射，通过产生一种细微的高压液体流，刺穿皮肤，这样给患者带来的痛苦更小。

研究人员在临床试验中发现，ZyCoV-D疫 苗对有症状的新冠患者保护率为67%。尽管与许多其他新冠疫 苗相比，其有效性不是特别高，但是其创立了DNA人用疫 苗的里程碑。

DNA疫 苗现存待攻克难题

与传统疫 苗相比，DNA疫 苗具有明显优势，如：生产方式简单、成本低、室温下即能稳定保存等。但是，DNA疫 苗也有不少难题亟待攻克，其中递送系统是困扰业界的难题之一。这是因为DNA疫 苗需要到达细胞核才能起作用。

近年来，研究人员对各种优化DNA递送的策略进行了探索，如脂质体、无针注射、纳米颗粒、基因枪和体内电穿孔等技术，进而改善了DNA疫 苗效果。

其中基因枪和体内电穿孔是较为成熟的技术。基因枪是指DNA质粒与金属颗粒结合，再通过高压气体释放时产生的力，将包裹了DNA质粒的金属颗粒打入人体，通过穿透目标组织的细胞，以此来传递质粒。

体内电穿孔技术则是指在注射部位施加电流，通过高强度的电场作用，瞬时提高细胞膜的通透性，改善人体对抗原的吸收，从而产生更有效的免疫应答。

不过，目前所知的递送技术对提高疫 苗的保护效果依然有限。除了递送技术外，如何提高免疫效果，仍是目前DNA疫 苗的研发难点所在。

新冠DNA疫 苗研发格局

据WHO数据显示，目前全球在研新冠DNA疫 苗有27款，其中11款已进入临床阶段。

根据WHO数据不完全统计

除了新冠疫 苗外，目前DNA疫 苗已被广泛应用于流感病毒、乙肝疫 苗、艾滋病、自身免疫疾病等临床研究中。尽管DNA疫 苗在动物身上已取得很大进展，但在应用到人体身上，还有很多问题待攻克，相信这些问题终将得到解决。

参考来源：

1. Bourgonje AR, Abdulle AE, Timens W, et al. Angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2), SARS-CoV-2 and the pathophysiology of coronavirus disease 2019 (COVID-19). J Pathol. 2020;251(3):228-248.

2. MA Xi, TANG Kejun, DU Yushen, SUN Ren. Precision-designed vaccine[J]. Journal of Microbes and Infections, 2018, 13(5): 257-264.

3. Safety, tolerability, and immunogenicity of two Zika virus DNA vaccine candidates in healthy adults: randomised, open-label, phase 1 clinical trials.The Lancet.2018;391:552-562.