眼睛是感知世界最重要的器官之一，眼部疾病如得不到及时有效的治疗将影响视力，甚至导致失明的风险。眼睛局部给药后，药物会与角膜接触，并且通过泪膜穿过角膜吸收是局部给药的主要吸收途径。但是，眼部复杂的结构和生理解剖屏障以及角膜吸收途径使得最后到达眼内组织的药物只有不到5%。因此，各类修饰材料的选择和眼部新型递药系统的开发成为必然趋势。使用黏膜黏附性材料和选择能够延长眼部滞留时间的新型递药系统，可以减少药物用量和给药频次，并增加角膜上的药物浓度，是眼部给药系统研究的热点。
【资料图】
1.眼用生物黏附材料
眼球表面覆有一层类似凝胶结构的黏蛋白，是眼部黏液的主要组成成分，对眼睛起保护、润滑的作用。具有生物黏附性的带电基质或聚合物，可以通过静电机制或氢键、离子键等机械作用力与角膜产生黏附，经过黏附材料修饰的药物载体，可以更好地作用于黏膜部位，延长药物在眼部的停留时间。
1.1壳聚糖
壳聚糖是一种天然阳离子型氨基多糖聚合物，具有良好的顺应性、生物相容性及亲水性等优点，且由于壳聚糖表面荷正电，而表现出黏膜黏附性，被广泛用作黏结聚合物。有研究开发了多佐胺负载壳聚糖包覆的聚己内酯纳米粒子用于改善眼部给药，并以离体生物黏附研究评价壳聚糖和黏蛋白之间的黏附性。结果显示其与黏蛋白的黏着度为67.54%，较对照组高出3.7倍。将马来酸噻吗洛尔制成壳聚糖包衣的脂质体，并与市售的马来酸噻吗洛尔原位凝胶溶液（0.5％）进行了比较，结果显示，0.25％的马来酸噻吗洛尔壳聚糖包衣脂质体不仅可达到与市售原位凝胶相同的效果，而且作用时间较市售的原位凝胶延长了6h。
1.2透明质酸
透明质酸是一种黏多糖，具有高度的黏弹性，透明质酸分子中大量带负电荷的羧基通过形成氢键等方式与黏液的网状结构产生强烈的相互作用，以致产生黏膜黏附，对眼球起润湿和保护的作用。透明质酸的大分子网状结构还可通过非共价键方式使药物镶嵌其中达到药物缓释的效果。采用溶剂蒸发法制备多柔比星脂质体，并用黏附材料透明质酸对其修饰，研究其体外和体内的性能。结果表明，在兔眼内滴注给药后，与不经任何修饰的脂质体以及多柔比星溶液相比，透明质酸修饰的脂质体浓度-时间曲线下的面积是多柔比星溶液的1.7倍，能够保持更高的多柔比星浓度，且保留时间最长。
1.3丙烯酸树脂
丙烯酸树脂又名卡波姆，是一种黏附性聚合物，有研究显示其有利于药物的持续递送，并且具有良好的眼耐受性和良好的生物黏附性，已经被用来增加药物在角膜上的保留时间，针对多种型号卡波姆（974P NF、980 NF、1342 NF）的流变学研究显示，当卡波姆与角膜，结膜的上皮组织接触时，其可与泪液膜中被稀释后的黏蛋白发生物理缠结并形成次级键，这种作用与其型号无关，只是取决于黏蛋白的浓度。以泊洛沙姆188、泊洛沙姆407以及卡波姆934为基质制备了眼用温敏原位凝胶，并对其滞留时间进行评价，研究结果表明其能够显著延长药物的眼滞留时间，约为市售液体制剂的7倍。
1.4聚乙二醇（PEG）型聚合物
PEG具有良好的水溶性、生物相容性和安全性。由于其亲水性能，PEG可以在眼内晶状体表面吸附，进而促进其与黏蛋白的黏着相互作用，使得药物角膜前滞留性增强，提高了生物利用度，从而达到减少给药剂量和给药频率的目的。但是，高分子量的PEG具有不可生物降解性，而分子量<400 Da又伴有一定毒 性，因此选择合适分子量的PEG作为眼用黏附材料尤为重要。
1.5表面活性剂
表面活性剂多应用于乳剂型眼部给药系统，可以通过与眼球表面的相互作用，使药物活性更稳定，在眼部的滞留时间更长。Santen SAS公司以氯化十六烷基二甲基苄基铵作为阳离子材料，研制的一种阳离子纳米乳剂滴眼液，在家兔眼部给药后，表现出良好的铺展能力，有效地增大了药物与角膜的接触面积。此外，非离子型表面活性剂，如泊洛沙姆作为聚合物纳米粒子和固体脂质纳米粒等药物载体的修饰材料，也已经被证明能够增强制剂的角膜滞留性，并通过改善药物释放性能来提高其疗效。
2.提高滞留性的眼用新型给药系统
2.1聚合物胶束
胶束是两亲性嵌段共聚物在水中自组装形成的一种热力学稳定的胶体溶液。由于具有良好的黏膜黏附性，被胶束载体携带的药物分子可以增强与眼球表面的接触，采用甲氧基聚乙二醇和己基取代聚乳酸制备0.05%环孢素A（CsA）胶束，粒径为（35±1）nm，所得溶液澄清透明，利用胶束增溶特性克服了CsA溶解度差的问题，可更好地被眼部耐受，提高患者用药的舒适度。同时，CsA胶束溶液连续5d每天滴眼给药2次，测得每克大鼠角膜中含CsA（1540±400）ng，显著高于市售乳剂药物Restasis组，其原因在于前者可作为药物贮库缓慢释放。2018年8月，FDA批准0.09%CsA眼用溶液Cequa上市，其采用新型专利纳米胶束配方，是一种不含防腐剂的水溶液，每日滴眼2次可促进泪液产生，用于治疗干眼症。
2.2脂质体载体
脂质体具有类似细胞膜的磷脂双分子层结构，可携带亲水性或亲脂性药物，也是研究的最多的药物递送载体之一。纳米脂质载体的脂核是由固体和液体脂质组成的非均质混合物或无定形相，能够捕获更有效的活性分子，同时可以更好地控制药物的释放。经修饰后的纳米脂质载体，生物利用度更高，相容性更好，在解决难溶性药物溶解性以及延长药物眼部滞留时间方面有着巨大的潜在价值。国外已有研究开发出一种新型氧氟沙星纳米结构脂质载体用于治疗细菌性角膜炎，并以家兔作为实验动物模型，对其在眼部的滞留时间进行了研究测试。结果显示，此纳米脂质载体在眼部的保留时间可长达24h，且与普通制剂相比，药物最大峰浓度增加了约6倍。
2.3原位凝胶系统
原位凝胶一般以低黏性的滴眼液形式在眼部进行给药，然后根据体内环境因素的不同，发生相转变，在眼部转化为凝胶态，黏度大大增加，进而可以延长其在球表面的滞留时间。由于眼部pH或离子等因素具有不稳定性，研究者们常选择温度敏感型凝胶作为药物载体。制备左卡尼汀温敏原位凝胶用于治疗眼干燥症，并采用荧光素钠来观察此系统对药物眼部滞留时间的影响。结果显示，左卡尼汀温敏原位凝胶以滴眼液的形式滴入兔眼后，在27℃时黏度突然增大，此外，给药后发现角膜表面的连续荧光层消失的时间为25min，即滞留时间约为25min，是溶液剂的5倍左右。
2.4液晶纳米粒
液晶纳米粒是由一定浓度的两亲性脂质在水中自组装分散形成的纳米粒，载药范围广，具有黏附特性，可以提高药物稳定性，延长药物释放，增加其在眼部的滞留时间。有研究开发了一种新型液晶纳米粒用于粉防己碱的眼部递送，使用无创荧光成像系统评价其眼前滞留性能，并应用微透析技术进行房水药动学研究。结果显示，液晶纳米制剂的眼前保留时间明显长于溶液。
近些年来，新材料和新剂型在眼部疾病的治疗中不断涌现，展现出优异的药物递送能力，克服了很多传统制剂存在的弊端，已经成为国内外研究热点。为提高药物在眼部的生物利用度，研究者主要关注于延长药物在眼球表面的滞留时间、增加药物的眼组织渗透性和提高靶组织的药物浓度等。其中改善药物在眼部的滞留性主要有2个方面：其一是使用黏膜黏附材料修饰制剂，延长药物在角膜前区域的停留时间；其二是开发黏膜黏附药物载体来改善药物的输送，二者对未来有效治疗眼病都具有很大的潜力。相信随着眼部滞留性研究的深入，同时基于对剂型设计、药物技术和给药系统等多方面的不断改进，将会在临床应用中打开新的局面。
参考文献：
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作者简介：沙罗，中药研发工作者，现就职于国内某大型药物研发公司，致力于中药新药的研究开发。
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