近期，EXCiPACT asbl官网发布了《将ISO 9001:2015的GMP附录与中国辅料GMP一致的变更》（征求意见稿），（New draft available for comment:Changes to align GMP Annex to ISO 9001:2015 with Chinese GMP for excipients），此规范被业界人士称为国际版辅料GMP，国内辅料产业或将迎来"大考"。本文为大家梳理了辅料GMP实施关键点，可供辅料生产企业的内部或外部认证以及客户的合同目的，也可供MAH执行辅料供应商审计参考使用。
(资料图片仅供参考)
一、中国辅料GMP与EXCiPACT药用辅料GMP标准关系
1) 《药品管理法》（2019修订版）关于药用辅料的定义为生产药品和调配处方时所用的赋形剂和附加剂，是药品不可缺少的组成部分，它伴随着药品的生产、流通和使用全过程，因此辅料对于保证药品的安全性、有效性起着重要的作用。
2) 中国是目前为数不多的对药用辅料GMP发布法规要求的国家之一，2006年3月23日，为加强药用辅料生产的质量管理，保证药用辅料质量，原国家食品药品监督管理局在充分征求各方面意见的基础上，发布了《药用辅料生产质量管理规范》。
3) EXCiPACT asbl发布的辅料GMP标准已公认成为全球最权威的专门针对药用辅料GMP/GDP的合规性要求，得到了业内广泛接受和认同，该组织是由欧洲精细化学品团体（EFCG），国际药用辅料协会（IPEC）欧洲、美洲，欧洲化学品分销协会（FECC）和制药质量团体（PQG）共同发起的非营利机构，在比利时布鲁塞尔注册成立，负责对EXCiPACT这一独立、高质量药用辅料第三方认证体系的管治，根据EXCiPACT GMP/GDP标准建立的严格的第三方认证体系，将有效地帮助辅料生产企业提升GMP生产和GDP经销的合规性，降低各相关方的审核成本帮助制药企业更有效地了解供应链真实性和安全性。中国《药用辅料生产质量管理规范》与IPEC-PQGGMP指南（2006版）某些条款的要求仍存在重要差异，需要协调适用，特组织成立了中国药用辅料GMP要求增补项目本地工作组，自本项目启动以来，项目组多次就中国药用辅料生产质量管理规范的技术疑难问题寻求上海药品审评核查中心的意见和帮助。该机构派遣了邹任贤、李香玉、张景辰、刘芬、葛渊源组成团队指导，中国药用辅料GMP要求增补项目本地工作组组员清单如下表：
姓名 | 协会 | 任职公司 |
程宁 | EXCiPACT顾问 | 上海欧范企业管理咨询有限公司 |
王粟明 | IPEC中国 | 亚什兰(中国)投资有限公司 |
高闪 | IPEC中国 | 罗辅医药科技(上海)有限公司 |
张阳洋 | IPEC中国 | 湖北葛店人福药用辅料有限责任公司 |
刘建峰 | SPPEA | 常州四药制药有限公司 |
吴淏迪 | SPPEA | 南京威尔药业集团股份有限公司 |
龚晓亮 | IPEC中国 | 上海卡乐康包衣技术有限公司 |
郭洋 | 认证企业 | 辽宁奥克医药辅料股份有限公司 |
王立人 | 注册审核员 | 必维国际检验集团 |
二、中国辅料GMP与EXCiPACT药用辅料GMP标准条款对照看
中国药用辅料生产GMP-《药用辅料生产质量管理规范》（国食药监安[2006]120号）要求用于药品生产的辅料必须适合规定要求，并在能确保产品质量和病人安全的质量体系监督下进行生产。作为GMP的重要原则，应规定生产过程中的GMP起始点，并随工艺步骤的后移逐步提高执行的程度。《药用辅料生产质量管理规范》（国食药监安[2006]120号）包含一些未被EXCiPACT GMP附录所涵盖的要求。因此，本附录经中国本地的专家团队-中国药用辅料GMP要求增补项目本地工作组规划完成，将现行EXCiPACT GMP附录与《药用辅料生产质量管理规范》（国食药监安[2006]120号）的要求进行统一，为了便于阅读，原文EXCiPACTGMP附录的现有章节内容全部被收录，那些《药用辅料生产质量管理规范》（国食药监安[2006]120号）补充要求以灰色阴影方式呈现，笔者将拟新增的条款与《药用辅料生产质量管理规范》原文进行了梳理对照，详见下表：
中国药用辅料生产GMP | EXCiPACT药用辅料GMP标准 | 主要内容解读 |
|---|---|---|
《药用辅料生产质量管理规范》（国食药监安[2006]120号） | EXCiPACT ISO 9001:2015 GMP附录药用辅料附加要求（2021版修订） | / |
/ | 4组织环境 4.2理解相关方的需求和期望 在中国市场生产和供应的辅料，其质量管理和GMP体系中应整合相关法规要求，包括： 在NMPA的CDE平台上进行登记和维护； 按照登记递交的工艺和资料内容进行生产和供应。 | 按照<国家药监局关于进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告（2019年第56号）>的规定，对在中国市场使用的辅料来说符合现有法规是强制性要求。 |
第七章验证第四十一条验证方案管理要求。第四十二条验证范畴概述。第四十三条工艺验证管理要求第四十四条清洁验证管理要求。第四十五条验证档案管理要求。 | 4.4质量管理体系及其过程 4.4.3质量管理体系文件应包括： d)关于验证活动需要建立程序并文件化 | 关于验证活动管理要求 |
第七章验证第四十一条验证方案管理要求。第四十二条验证范畴概述。第四十三条工艺验证管理要求第四十四条清洁验证管理要求。第四十五条验证档案管理要求。 | 5.3组织的岗位、职责和权限 最高管理者应指派工厂管理层成员，无论该成员在其他方面的职责如何，应具有以下方面的职责和权限： d)确保在整个组织内提高了解法规要求的意识，包括中国辅料法规的符合性。 批准验证计划，实施方案和完成报告 | 关于验证活动管理要求 |
第四章设备 第二十二条应标明与设备连接主要固定管道内物料的名称和流向。 第二十条对残留物难以清洗的辅料，应使用专用生产设备。 第二十一条应采取措施避免设备运行所需的润滑剂或冷却剂与原料、包装材料、中间体或辅料成品直接接触，不可避免时，所用润滑剂或冷却剂至少应符合食用要求。 第七章 验证 第四十二条应对生产厂房、设施及设备进行设计确认、安装确认、运行确认、性能确认。第九章生产管理第五十七条生产过程中的工艺用水应符合产品工艺要求。一般情况下，工艺用水应符合饮用水质量标准。当产品工艺对水质有更高要求时，企业应建立包括理化特性、细菌总数、不可检出微生物等的标准。如由企业自行处理工艺用水使其达到标准，应对水处理工艺进行验证，并对系统的运行进行监控。如企业生产的非无菌辅料用于生产无菌药品，应对辅料最终分离和精制的工艺用水进行监测，同时应控制细菌总数及内毒素。 | 7支持 7.1.3基础设施 当现有降低辅料污染风险的措施失效时，附加的措施应被文件化，并被实施。 应标明与辅料生产设备连接的主要固定管道内物料的名称和流向。 d)保持建筑物及设施环境适当清洁的能力，包括防尘和捕尘； g)环境中的污染物，包括微生物。 当风险评估确定存在污染的风险，或者设备清洗不能达到预设标准时，应当采用专用生产设备。 当不可避免需要使用直接接触产品的润滑剂或制冷剂时，这些物料必须至少为食用级品质。 应当对与辅料直接接触的公共设施或过程材料(如氮气)制订质量标准，并按照其他原材料的要求进行管控(见8.4)。 应对生产厂房、设施及设备进行设计确认、安装确认、运行确认、性能确认，并文件化。 如企业生产的非无菌辅料用于生产无菌药品，应对辅料最终分离和精制的工艺用水进行监测，同时应控制细菌总数及内毒素。 | 固定管道、专用设备、润滑剂或制冷剂、工艺用水的管理要求 |
第六章卫生 第三十九条生产、检验、维修和仓储岗位的人员应穿着与其工作相适应的清洁工作服，不应佩戴首饰。工作服应不产生静电、不脱落异物。洁净区仅限于该区生产操作人员和经批准人员进入。 | 7.1.4.5人员卫生 保护辅料产品不被污染时所穿着的工作服应清洁，不产生静电、不脱落异物。 | 工作服管理要求 |
第三章厂房和设施第十五条所有的区域都应有适当的照明，并按规定设置应急照明。 | 7.1.4.6照明 应提供充足的照明，以便于清洁、维护和操作，并按规定设置应急照明。 | 厂房照明管理要求 |
第八章文件第四十九条产品的所有记录应清晰易读。批相关的所有记录至少应保留至产品有效期后的一年。记录档案应便于追溯查询，其存档环境应符合有关规定。 | 7.5.3形成文件信息的控制 7.5.3.1 应控制质量管理体系和本国际标准所要求的形成文件的信息，以确保： g)文件和记录应有追溯性，记录应具有唯一性。 | 文件和记录追溯性 |
第五章物料第三十三条使用菌种生产辅料的企业,应建立菌种鉴定、保管、使用、储存、复壮、筛选等管理制度,并有相应记录。 | 8运行 8.1运行的策划和控制 j)对使用生物组织的物料如菌种，生产辅料时应建立菌种鉴定、保管、使用、储存、复壮、筛选等管理制度。 | 菌种管理要求 |
第五章物料 第三十二条生产药用明胶或其它辅料所用的动物组织或植物,应有文件或记录表明其没有受过有害化学物质的污染，如要求供应商提供卫生检疫部门的动物健康证明或其他检疫、检验证明材料。 | 8.4.2控制类型和程度 组织应： 辅料生产所用到的动物组织或植物的物料，需要提供和保存卫生检疫部门的动物健康证明或其他检疫、检验证明材料。 | 动物组织或植物的物料管理要求 |
第四章设备 第六十三条每批辅料都应编制生产批号。批的划分原则如下：1．连续生产的辅料，指在一定时间间隔内生产的质量和特性符合规定限度的均质产品。2．间歇生产的辅料，由一定数量的产品经最后的混合所得的质量和特性符合规定限度的均质产品。第七章验证第四十三条工艺验证是实现质量保证目标的关键。应在工艺验证文件中阐明反应过程、工艺控制参数、取样以及中间测试要求，为工艺验证的顺利进行奠定基础。当影响产品质量的主要因素，如工艺、质量控制方法、主要原辅料、主要生产设备等发生改变时，应进行再验证。 | 8.5生产和服务提供 8.5.1生产和服务提供的控制 用时，受控条件应包括： 组织应对辅料的批次划分原则进行规定(见附录相关定义)。 适用并对辅料质量有重大影响处，记录应包括： 投入物料的可追溯性(例如，批号和原物料/半成品的数量，其加入的时间等)，以及确认正确的投料量； 取样描述； 应规定生产过程中关键步骤的完成时间和间隔时间； 应规定设备和容器在清洗后的关键步骤完成后至使用前的最长间隔时间。 为生产的后处理方式，企业在采用加热或辐照降低辅料微生物污染时，应在已经证明有效的限度内实施。不应将加热或辐照作为辅料产品生产后处理的灭菌方式替代正常工艺过程的微生物控制。 验证方案应规定所有会对辅料质量带来直接影响的设备，基础设施，清洁方法和其他相关活动。单独的验证方案应制订可供实施检查的方法和验收标准。验证报告应由质量部门制订、发布和批准。 注：生产过程的有效控制可以通过统计方法进行展示。 应组织实施工艺验证，包括取样和中间测试的活动，来规定和展现对生产过程的有效控制。当变更经评估会对辅料质量造成影响时，应组织实施工艺再验证。 | 批号管理和工艺验证管理要求 |
第五章物料第二十八条成品和对成品质量有影响的关键物料应有明确的标识，以便通过文件系统对其进行追溯。质量体系应保证辅料产品的双向可追溯性。应能运用批/编号系统或其他途径，借助原料的标识（名称、编号）对辅料生产过程中所使用的原料追溯查询。 | 8.5.2标识和可追溯性 辅料标签应包括： d)适用时，任何特定的储存条件。 给初始客户的发货记录应包括能对指定批次产品在必要的情况下，进行追踪和撤回的足够信息。 | 产品可追溯性管理要求 |
第十章质量保证和质量控制第八十条辅料留样的稳定性考察应有文件和记录。应按稳定性考察计划定期进行测试。计划通常包括以下内容:1．每年考察的批数，样品的数量以及考察的间隔时间。2．留样的储存条件。3．稳定性考察所采用的测试方法。4．如有可能，稳定性考察样品所用的容器及贮存时间应与销售产品相同。 | 8.6产品和服务的放行 OOS程序应至少规定以下方面： d.受影响批次的有关调查记录和关于放行的充分评估。 g)辅料稳定性的评价， ii.组织应按以下要求组织实施产品的稳定性监测方案 每年考察的批次数量 留样的储存条件(储存容器(应尽可能模仿最终商业包装) 取样的间隔 考察稳定性的检测方法 组织应针对确定复测期或有效期的历史数据不充分，或生产工艺过程发生重大变更的辅料开展实施以上稳定性监测方案。 注：针对已有充分数据支持确定复测期或有效期的辅料，可不必纳入年度持续性稳定性考察计划。 | 稳定性管理要求 |
第十二章自检和改进第八十七条企业应建立并执行以下规程：1．调查产品不合格、退货、用户投诉并有防止此类问题再次发生而采取必要措施的规程。2．分析工艺、生产操作、偏差、质量记录和维修报告以查找并消除导致产品不合格潜在因素的规程。3．采取预防措施，及时处理可能导致质量风险的各种问题的规程。 | 8.7不合格输出的控制 8.7.1组织应通过下列一种或几种途径处置不合格输出： 应当调查不合格的发生率，以评估对其他批次/产品和已确认过程及活动的影响，并应调查发生不合格的原因，采取措施防止类似问题再次发生。 应建立如何管理辅料召回的文件化程序。需识别要求通知召回的法规部门。应记录召回的全过程，通知原生产商，所识别的法规部门，并保留记录。应标识并隔离召回的物料。 | 不合格品管理要求 |
第十二章自检和改进 第八十五条应通过客户投诉、产品质量回顾、工艺能力研究、自查和客户审计等方面的信息寻找质量体系的薄弱环节并制订相应的改进措施。 | 9绩效评价 9.3.2管理评审输入 策划和实施管理评审时应考虑下列内容： i)关于辅料质量属性，客户投诉和生产能力的趋势回顾总结。 | 管理评审管理要求 |
参考来源：
[1] www.nmpa.gov.cn、www.excipact.org
营业执照公示信息