ASBT抑制剂maralixibat关键3期临床成功，进行性家族性肝内胆汁淤积症患者或添新选择

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近日，Mirum Pharmaceuticals宣布Livmarli（maralixibat）治疗进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）的关键3期临床试验MARCH取得积极顶线结果：与安慰剂组相比，maralixibat治疗组所有PFIC亚型的患者，在主要与次要终点，均获得了高度的统计学意义上的改善（主要终点为与基线时相比瘙痒严重程度的改善，次要终点是与基线相比的血清胆汁酸水平）。此外，在6个月时，maralixibat组患者的总胆红素水平及生长速度，与安慰剂组患者相较，均有显著改善。

Maralixibat是一种口服选择性顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白（即ASBT，又称回肠胆汁酸转运体（IBAT），存在于小肠内，介导肠内胆汁酸的吸收，并帮助其循环回肝 脏）抑制剂，通过抑制ASBT，使更多胆汁酸从粪便中排出，降低全身胆汁酸水平，从而有可能减少胆汁酸介导的肝损伤以及相关影响和并发症。2021年9月，该药被FDA批准用于治疗1岁及以上Alagille综合征（ALGS）患者胆汁淤积性瘙痒症，成为FDA批准的首 款治疗ALGS患者胆汁淤积性瘙痒药物。为了奖励Mirum Pharmaceuticals在罕见病新药研发方面做出的突出贡献，FDA授予了Mirum Pharmaceuticals一张罕见儿科疾病优先审查凭证（PRV）。

2021年4月，北海康成与 Mirum Pharmaceuticals签订许可协议，获得Maralixibat在大中华区（包括中国大陆、中国香港、中国澳门和中国台湾）的开发和商业化授权。目前，该药治疗1岁及以上Alagille综合征患者胆汁淤积性瘙痒的上市申请正在国内接受优先审查，

进行性家族性肝内胆汁淤积症（PFIC）是一组在新生儿时期或者1岁内发病，以严重肝内胆汁淤积为主要特征，在儿童期或者青春期可因肝衰竭而导致死亡的常染色体隐性遗传性疾病。据统计，PFIC患病与性别无关，呈世界性分布，全球发病率约1/5万~1/10万。根据致病基因的不同，PFIC分为1~6型，分别由ATP8B1，ABCB11、ABCB4、TJP2、NR1H4及MYO5B基因突变导致。常见的为PFIC1-3，其中PFIC2亚型约占PFIC患者群体的60%，而PFIC2是由ABCB11基因突变引起的，该基因通常编码一种胆汁盐输出泵（BSEP）蛋白，将胆汁酸从肝 脏中排出。

大多数PFIC患者在10岁前会发生肝硬化和肝功能衰竭，几乎所有PFIC患者都需要在30岁前接受治疗。目前，PFIC无法完全治愈，PFIC患者的标准护理仅限于侵入性手术，包括肝移植。

2021年7月，PFIC患者迎来首 款治疗药物Bylvay (odevixibat，A4250)。Bylvay由Albireo Pharma研发，其活性成分是odevixibat也是一种首 创强效选择性、非系统性IBAT）抑制剂，2021年7月先后在欧洲和美国被批准用于治疗PFIC所有亚型。

此外，目前全球还有几款在研PFIC新疗法，如VTX-803和QBT-002。其中VTX-803是一款针对PFIC3型的基因疗法，借助腺相关病毒载体携带密码子优化过的ABCB4基因，在肝 脏表达MDR3蛋白，以逆转PFIC3，目前该药已经在动物模型中展现出疗效，2020年6月该药被FDA授予治疗PFIC3型的孤儿药资格认定。PFIC3型是一种与ABCB4基因突变有关的PFIC。ABCB4基因编码MDR3磷脂转运体，其基因突变会导致胆道磷脂分泌受损，而胆道磷脂分泌受损则会削弱胆小管中疏水性胆盐的去垢作用，引起致命性PFIC。PFIC3通常直到婴儿期后期或儿童早期才被诊断，少量疾病甚至在儿童后期被发现。QBT-002是一款小分子化学药物，2020年10月被FDA授予治疗PFIC的孤儿药资格。

提到ASBT抑制剂，GSK也有一款，即linerixibat，该药被开发用于原发性胆汁性胆管炎（PBC）胆汁郁积性瘙痒，目前已进入3期临床。此外，上述Albireo Pharma曾于2020年终止ASBT抑制剂Elobixibat用于NASH的临床研究，此举是因为该药在2期临床中对于其他NASH的主要指标改善并不明显。值得一提的是，Elobixibat最初由阿斯利康研发，后由Albireo Pharma（2008年从阿斯利康分拆出来）和EA Pharma合作开发，2018年1月获日本PMDA批准治疗慢性便秘，由EA Pharma、卫材和持田制药在日本销售。