益生菌制剂在治疗幽门螺杆菌感染中的应用进展

幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，Hp）属于Ⅰ类致癌因子，全球约50%的人感染 Hp，我国 Hp 感染率为41. 5%~72. 3%。Hp与胃癌、消化性溃疡、Hp 相关消化不良等疾病的发生发展密切相关。研究发现，Hp可引起胃微生物失调，改变胃内微生物多样性和群落结构，并引起癌前病变。近年来，随着益生菌产业的蓬勃发展，其在辅助根除Hp感染方面的作用价值引起了临床医师的研究与关注。

益生菌制剂主要指肠道益生菌，是肠道中原有的有益菌的总称。从体外添加对人体有益的外来菌，直接增加肠道内一种或数种益生菌的数量，从而调节肠道菌群平衡，发挥机体调节、集体防御、预防疾病、治疗疾病等功效。常见的益生菌包括：①乳酸杆菌属：瑞士乳杆菌、嗜酸乳杆菌、短乳杆菌、干酪乳杆菌、约氏乳杆菌、鼠李糖乳杆菌等；②双歧杆菌属：比菲德氏菌、雷特氏 B 菌、龙根菌、短双歧杆菌等；③链球菌属：嗜热链球菌、粪链球菌、乳球菌、中介链球菌等；④酵母菌属等。临床常用的益生菌制剂有嗜酸乳杆菌、双歧杆菌三联活菌、枯草杆菌二联活菌、地衣芽孢杆菌等。

(相关资料图)

益生菌根除Hp感染的机制

益生菌对 Hp的作用机制可能包括调节肠道菌群、形成机械和化学生物屏障、形成抗炎性因子、调节免疫机制和缓解内脏疼痛。

1、益生菌影响Hp胃内黏附定植

研究发现，益生菌能够降低胃黏膜上皮腔侧的Hp定植密度，从而影响其生长。不同益生菌制剂影响Hp胃内黏膜定植的作用机制不同，研究发现罗伊乳杆菌是通过与Hp竞争糖脂类受体，从而达到阻止Hp在胃黏膜上的定植，减少Hp对胃黏膜产生炎症反应而损伤胃黏膜。布拉酵母菌则是利用其唾液酸苷酶活性选择性的清除α(2-3) 糖苷键连接的唾液酸结构，从而不利于Hp 黏附在十二指肠黏膜上，因此，能够减轻其对十二指肠黏膜的损伤。此外，Hp还可通过黏附于胃黏膜上皮细胞对胃黏膜层造成损害，而乳酸杆菌对胃上皮细胞有高度亲和力，通过阻碍或抑制Hp对胃上皮细胞的黏附作用达到保护胃黏膜作用。

2、抑制Hp表达活性

Hp毒力基因众多，不同毒力基因在抗Hp耐药性方面的所发挥的作用是不同的，但不同的乳酸杆菌能够从毒力基因方面实现抑制Hp的作用。研究发现，罗伊乳杆菌可以降低Hp毒力基因vacA和flaA的mRNA相对表达水平，从而实现其对Hp活性的抑制作用。乳酸杆菌分泌的大量乳酸可作为Hp的抑制剂，乳酸不仅可以通过降低pH值发挥抗菌作用，还能够抑制病原体的脲酶活性实现抗菌作用。另外，有研究发现融合魏斯氏菌能抑制Hp对人胃癌细胞 MKN-45的绑定作用，PL9001菌株上清液还能破坏细胞壁从而实现快速降低Hp活性。此外，乳酸杆菌分泌的代谢产物有机酸还可通过三羧酸循环使Hp失去生长繁殖所必需的能量，从而抑制Hp的活性与增殖。

3、益生菌代谢产物抑菌效果

益生菌代谢产物在抗Hp的作用上同样发挥着重要的作用。有学者在1989年就曾发现嗜酸乳杆菌通过细胞外分泌产物乳酸对Hp具有抑制作用，这种抑制作用可能对Hp阳性的消化性疾病的患者具有治疗意义。随后的研究证实代谢产物乳酸是通过抑制Hp分泌的脲酶的活力从而发挥抗菌作用。另外，短链脂肪酸也能够抑制因抗生素滥用所产生的超级细菌的生长繁殖。

4、益生菌在辅助根除Hp感染的特异性免疫作用

研究显示一些益生菌可增加吞噬作用或自然杀伤细胞活性，并且能上调抗体分泌转化增强对病原体的防御能力。在一项随机双盲对照实验中，结果发现不同的益生菌制剂可以降低无症状Hp感染患者血清总抗氧化态，从而减轻Hp感染引起的机体的全身氧化应激反应。另外，益生菌也能够参与由巨噬细胞、T细胞和B淋巴细胞介导的复杂网络免疫反应中，以此实现抗Hp感染的作用。益生菌既可以与Hp互相作用，比如通过产生代谢产物有机酸进而影响Hp在胃内黏附定值，也可以与宿主细胞相互作用，直接与宿主免疫细胞相互作用，增强免疫细胞在抗Hp的作用等。

常见益生菌制剂在幽门螺旋杆菌感染中的应用

临床常见 4 种益生菌制剂联合四联疗法在 Hp 感染治疗的研究中，复方嗜酸乳杆菌研究较多，绝大多数能提高Hp根除率，但是不良反应发生率研究结果不同；地衣芽孢杆菌的药物不良反应发生率方面结果一致，但是 Hp根除率方面有不同结果；双歧杆菌三联活菌研究中绝大多数研究结果一致，即提高 Hp 根除率，且胃肠道不良反应少；枯草杆菌二联活菌制剂相关研究少，而且研究结论不同。

复方嗜酸乳杆菌片是由中国株嗜酸乳杆菌、日本株嗜酸乳杆菌、粪链球菌以及枯草杆菌等 4种菌粉组成的复方片剂，是一种肠道菌群调整药物。其对 Hp 的作用机制主要为：①分泌细菌素、乳酸、过氧化氢等具有抗菌效果的物质，抑制 Hp 的增殖和生长过程，发挥清除 Hp 的作用；②分泌某些抗细菌黏附的活性物质，导致 Hp对胃上皮腺癌细胞的黏附指数下降；③上调小肠黏膜结合蛋白的表达水平，间接促进胃黏膜通透性的恢复；④抑制 Hp释放白介素-1β （interleukin-1β，IL-1β）、白介素-8（interleukin-8，IL-8），从而抑制其致病性。

地衣芽孢杆菌的作用机制是以菌治菌，可促使机体产生抗菌活性物质，杀灭致病菌。地衣芽孢杆菌进入消化道后，对胃肠道中的致病菌有拮抗作用，而对有益的菌群有促进生长的作用，从而达到调节消化道菌群的目的。此外地衣芽孢杆菌也能造成消化道低氧环境，有利于厌氧菌的生长。通过这两个作用不仅能调节胃肠道功能，还能改善治疗过程中的不良反应，从而防治胃肠道疾病。基于此，采用地衣芽孢杆菌干预 Hp 根除治疗，对于治疗过程起到了积极作用。

双歧杆菌三联活菌是以双歧杆菌主的三种益生菌经适当比例配比而成的活菌制剂，三者共同组成了一个在不同条件下都能生长的联合菌群。双歧杆菌三联活菌进入胃肠道后可降低病灶处的 pH 值，抑制有害细菌的生长、促进有益菌的繁殖，调整机体菌群的平衡。

枯草杆菌二联活菌是以枯草杆菌为主的两种益生菌配比而成，能够刺激活性菌的释放，增加机体自身有益菌的活性，提高肠道的免疫功能，使肠道内病原体的繁殖受到抑制，从而调节肠道菌群，起到抗菌的目的。

诸多研究已证实益生菌辅助疗法在抗 Hp 治疗中的优势，益生菌与抗生素联合使用不仅可以提高 Hp根除率、调节胃肠道微生物群、减少抗生素相关不良反应，还能够提高患者服药依从性，但对于菌株的选择、最 佳给药时间、给药剂量、治疗持续时间以及所选择的益生菌与抗生素之间相互作用的机制、安全性等问题仍有待探索。

参考资料

[1]路长安,张明宝,王健,杨光燃.常见益生菌制剂在幽门螺旋杆菌感染中的应用进展[J].慢性病学杂志,2022,23(01):85-87.DOI:10.16440/J.CNKI.1674-8166.2022.01.23.

[2]常宗宏,田永刚,马强,杨永林,陈嘉屿.益生菌在治疗幽门螺杆菌感染中的应用进展[J].中国临床研究,2021,34(06):847-849.DOI:10.13429/j.cnki.cjcr.2021.06.030.

作者简介：小泥沙，食品科技工作者，食品科学硕士，现就职于国内某大型药物研发公司，从事营养食品的开发与研究。