2018年中期，中国浙江某企业某原料药品种被检测出亚硝胺杂质，进而引发了一场波及全球的监管风暴。虽然经过几年波折，此事对中国国内市场的影响已经平静下来，但是欧美药政当局对此问题持续关注和强化，并没有很多退让的动作。近期，FDA又发布了针对NDSRI的指南，针对这一类新发现的亚硝胺杂质提出自己新的控制策略。此文将介绍相关技术细节，希望对意图进入美国市场的企业有所裨益。
为了让读者阅读本文时不至于太乏味，本文以问答形式来体现FDA对亚硝胺杂质控制的最新要求。
问题01-FDA在过去发布过哪些控制亚硝胺杂质的指南？
(资料图片仅供参考)
答复：在2020年9月，FDA发布《Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs》草案。随后在2021年2月，FDA发布《Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs》的第一修订版。
问题02-FDA《Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs》中讨论的亚硝胺杂质和2023年8月FDA发布的《Recommended Acceptable Intake Limits for Nitrosamine Drug Substance-Related Impurities (NDSRIs) 》中讨论的NDSRI有什么不同？
答复：先介绍一下2023年FDA指南提到的NDSRI。这个概念如果翻译成中文，就是亚硝胺类活性成分有关杂质。从定义和指南描述可以看出，NDSRI是一类结构和API相似，具有唯一性的亚硝胺杂质。这类NDSRI杂质主要在制剂中出现，是由API和辅料中亚硝化剂导致的；自然，在部分原料药中，由于高温流化床工艺或者气流磨粉工艺，也会出现NDSRI。
而FDA在2021年2月修订的《Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs》中提到的亚硝胺杂质是各类药品中常见的NDMA/NDEA这一类小分子杂质。
问题03-FDA对小分子亚硝胺杂质控制工作时间表是怎样的？
针对小分子亚硝胺杂质的控制，FDA202102修订《Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs》提到的时间表，是有区分的：
---对于已经上市药品，在原始指南发布的7个月内进行风险评估，并应在2021年3月31日之前完成评估。MAH应该随之尽快启动确认测试，应该在原始指南发布3年内启动确认测试和启动相关变更；完成这些工作的截止日期是2023年10月1日。
---对于还没有申报的产品，FDA建议DMF持有者和药品MAA在申报之前启动风险评估，并根据风险评估结果启动确认测试。如果在申报之前没有完成这些工作，建议在申报之后，根据需要启动确认测试和启动相关技术变更。
---对于已经递交申请还处于审评阶段的产品，FDA建议申请人尽快启动风险评估，并进行确认测试。如果确认测试发现杂质水平高于AI限度，应该及时通知FDA并启动变更。如果确认测试发现杂质水平低于AI限度但是高于定量限，应该进行相关修订。
问题04-针对NDSRI这类杂质，FDA建议的工作时间表是怎样的？
答复：
--- 针对已经上市药品，制造商和申请人应在本指南发布后3个月内重新评估风险，建议完成日期为2023年11月1日，以此作为整体风险管理的一部分。一旦发现NDSRI的风险，应立即开始使用灵敏和适当的验证方法进行确认测试。如果在药品中检测到NDSRI的水平超过了推荐的AI限度（例如根据其预测的致癌效力类别计算），那么FDA建议制造商和申请人制定控制策略和/或设计方法，将NDSRI控制在可接受的水平内。如果确认测试显示杂质水平高于AI限度，FDA建议在2025年8月1日前提交各类变更的申请。
---对于还未申报的药品，FDA建议申请人在提交原始申请之前对NDSRI进行风险评估，并在适当的情况下进行确认测试。然而，如果在原始申请提交时尚未进行风险评估和确认测试，风险评估和确认测试结果以及对DMF或申请的变更可以在修订申请中提交。
---对于已经提交申请还处于审评阶段的药品，MAA应迅速进行风险评估，如果确认测试发现NDSRI水平高于本指南中建议的AI限度，应通知FDA。如果检测到NDSRI高于建议的AI限度，申请人应酌情修改申请信息。FDA将与申请人合作，努力解决审查周期内的问题。各项工作完成时间要符合PDUFA和GDUFA给定的时间表。
问题05-为什么FDA在2023年8月发布的《Recommended Acceptable Intake Limits for Nitrosamine Drug Substance-Related Impurities (NDSRIs)》没有经历征集意见阶段？
答复：
根据FDA一般工作惯例，FDA会先发布指南草案，征集意见结束后再转换为定稿指南。然后，根据FDA掌握的信息，基于原料药的化学结构，很多制剂中会含有NDSRI这类杂质，必须给予快速应对和处理。在本指南发布实施后，行业人士还可以继续通过邮寄方式或者在线方式反馈技术建议。
问题06-FDA在2023年8月发布的《Recommended Acceptable Intake Limits for Nitrosamine Drug Substance-Related Impurities (NDSRIs)》适用于原料药吗？
答复：尽管根据科学研究，确认NDSRI主要是制剂中API和辅料中亚硝化剂反应生成，但是部分原料药由于要经历高温流化床工艺或者气流磨粉工艺，也会出现NDSRI，因此这份指南适用于药品制剂和原料药。
问题07- FDA在2023年8月发布的《Recommended Acceptable Intake Limits for Nitrosamine Drug Substance-Related Impurities (NDSRIs)》准确适用范围？
答复：根据问题的性质，这份指南适用于药品，包括已批准或待批NDA或ANDA涉及的处方药和非处方药产品，以及未根据药品申请监管而上市的商品，包括受FDCA（即 OTC专论药物），或以其他方式受CGMP的约束的产品。本指南也适用于临床开发中的处方药和非处方药产品。此外，本指南适用于含有化学合成片段的生物制品或含有药物成分的生物主导的组合产品，无论此类产品正在开发中还是已批准或正在申请BLA。本指南中的建议适用于药品和原料药制造商。
问题08- FDA在2023年8月发布的《Recommended Acceptable Intake Limits for Nitrosamine Drug Substance-Related Impurities (NDSRIs)》准确不适用于哪些药品？
答复：这份新指南不适用于用于晚期癌症患者的产品中检测到的NDSRI（即属于ICH指南S9抗癌药物非临床评估范围内的药品）。ICH S9原则、ICH Q3A（R2）杂质指南和ICH Q3B（R2）杂质指南可用于为这些晚期癌症用药产品设定杂质标准。
问题09-目前FDA针对各类亚硝胺杂质推荐的工作流程是什么？
答复：根据2021年2月修订的亚硝胺指南，流程如下：（1）对其原料药和药品中的亚硝胺进行风险评估;（2）如果发现风险，则进行确认性测试;（3）报告为防止或减少已批准和待审评的NDA和ANDA中API和药品中亚硝胺杂质的存在而实施的变更工作。上述工作流程也适用于针对NDSRI的各项工作。
问题10-将杂质AI限度折算为ppm形式的公式是什么？
答复：根据FDA在2023年8月发布的《Recommended Acceptable Intake Limits for Nitrosamine Drug Substance-Related Impurities (NDSRIs)》，计算公式是：
ppm = AI（纳克 （ng））/MDD（毫克）
其中，AI是NDSRI杂质接受限度，MDD是药品标签上的日剂量。
问题11-为什么对NDSRI杂质确定安全限度很具有挑战性？
答复：FDA在2023年8月发布的《Recommended Acceptable Intake Limits for Nitrosamine Drug Substance-Related Impurities (NDSRIs)》，确定NDSRIs的AI限度通常比确定小分子亚硝胺杂质的AI限度更具挑战性，主要是因为NDSRIs对于每个API都是唯一的；因此，NDSRIs通常存在有限或没有足够的安全数据（例如啮齿动物致癌性数据）。FDA已经在官网发布了有限数量的NDSRI的推荐AI限度，但与更常见的亚硝胺（例如亚硝胺指南中确定的那些杂质）不同， 目前尚未确定大多数NDSRI的建议AI限度。
问题12-确定NDSRI杂质限度，主要依据哪些数据库信息？
答复：目前FDA建立NDSRI安全限度，主要依据致癌性数据可从致癌效力数据库（CPDB）或Lhasa致癌性数据库（LCDB）获得。
问题13-如果为某个NDSRI选择替代化合物进行风险评估，主要考虑哪些技术因素？
答复：根据FDA在2023年8月发布的《Recommended Acceptable Intake Limits for Nitrosamine Drug Substance-Related Impurities (NDSRIs)》，主要考虑取代程度、空间位阻大小、电子影响、代谢激活潜力、所得代谢物的稳定性/反应性以及总分子量。
问题14-有哪些常见的化合物被推荐为替代化合物？
答复：根据FDA在2023年8月发布的《Recommended Acceptable Intake Limits for Nitrosamine Drug Substance-Related Impurities (NDSRIs)》，推荐采用：NDMA、N-亚硝基哌啶（NPIP）、4-（甲基亚硝基氨基）-1-（3-吡啶基）-1-丁酮（NNK）、N-亚硝基吡 咯烷（NPYR）和N-亚硝基吗啉（NMOR）
问题15-采用2023年8月FDA指南中推荐的构效关系方法来推测NDSRI的AI限度，是否适用于各类亚硝基结构物质？
答复：不是。根据FDA在2023年8月发布的《Recommended Acceptable Intake Limits for Nitrosamine Drug Substance-Related Impurities (NDSRIs)》，这份指南描述的预测致癌效力分类方法适用于在N-亚硝基两侧携带碳原子的NDSRI，其中碳不直接与杂原子双键相连（即N-亚硝基酰胺，N-亚硝 基 脲，N-亚硝基胍和其他相关结构被排除在外）。此外，预测的致癌效力分类方法不适用于N-亚硝基位于芳环内的NDSRI（例如亚硝化吲哚）。
问题16-如果药品MAA或者MAH发现自己确定杂质AI限度和FDA推荐的不一致，如何办？
答复：FDA鼓励MAA和MAH和FDA进行充分沟通。如果MAA或者MAH发现新的数据和工作思路，都可以和FDA进行沟通，并提出修订NDSRI的AI限度的建议。
问题17-是否FDA在2023年8月发布的NDSRI指南推荐方法是唯一的方法？
答复：不是。FDA在2023年8月发布的《Recommended Acceptable Intake Limits for Nitrosamine Drug Substance-Related Impurities (NDSRIs)》推荐的使用构效关系预测NDSRI限度的方法是针对各类NDSRI的通用方法；如果FDA在某些特殊情况下已经另行向制药企业建议AI限度（例如基于化合物特异性评估或来自替代化合物的交叉分析），则需要采用这些特定情况下确定的AI限度。
问题18-根据FDA在2023年8月发布的NDSRI指南，NDSRI分为几类？限度如何？
答复：参见下表：
说明：上面这个表格不是指南原表格，已经进行了简化。
问题19-根据FDA在2023年8月发布的NDSRI指南，进行构效关系计算的公式是怎样的？
答复：
杂质致癌风险得分=α-氢分值+失活特征分值（NDSRI中存在的特征的所有得分总和）+活化特征分值（NDSRI中存在的特征的所有得分总和）
根据上面公式计算每个杂质的结构，得分越高的风险越低，限度值越高；得分越低的风险越高，限度值越低。
问题20-目前FDA对哪些API对应的NDSRI进行了限度计算并提供信息？
答复：FDA在如下网址更新了技术信息：
https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/updated-information-recommended- acceptable-intake-limits-nitrosamine-drug-substance-related
从上面截图可以看出，FDA已经计算了247个药品的NDSRI限度，相关MAA/MAH可以采用上述信息。
问题21-如果MAA/MAH拟对自己产品中的杂质实施Ames试验，FDA有哪些信息可以推荐?
答复：为了让MAA/MAH提供安全信息，网址如下：
https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/updated-information-recommended-acceptable-intake-limits-nitrosamine-drug-substance-related
如果进行Ames试验，FDA建议使用OECD471指南中描述的完整测试菌株，使用预培养法，并将大鼠和仓鼠的S9分数以30%的浓度添加到实验体系中。
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作者简介：zhulikou431，高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、PQRI会员、资深无菌GMP专家，在无菌工艺开发和验证、药品研发和注册、CTD文件撰写和审核、法规审计、国际认证、国际注册、质量体系建设与维护领域，以及无菌检验、环境监控等领域皆具有较深造诣。近几年开始着力关注制药宏观领域趋势分析和制药企业并购项目的风险管理工作。
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