当前资讯!地图样萎缩新药研发：坎坷中前进，两款新药已报产

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地图样萎缩(GA)是年龄相关性黄斑变性(AMD)的一种晚期形式，因感光器、视网膜色素上皮 (RPE) 和下方脉络膜毛细血管的丧失所致，可导致视觉功能进行性和不可逆转丧失。GA病因复杂，已知的相关因素包括持续氧化应激、慢性炎症、基因和环境因素。

随着世界人口不断老龄化，GA将成为老年人视力损害的头号杀手。GA导致10-20%的AMD失明，影响全球500多万人。75-84岁人群中有1.3%患有GA，90岁后增加到近22%。GA是视网膜疾病中剩余的最 具挑战需求之一，全球还没有批准任何疗法。

目前，全球已出现多款在研GA疗法。其中pegcetacoplan是全球首 款报产的GA疗法，它是一种靶向补体C3的聚乙二醇化双环肽疗法，2021年5月被FDA批准用于治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿（PNH）。今年7月，FDA受理pegcetacoplan治疗AMD继发性GA的sNDA，并授予该申请优先审查，PDUFA日期定为2022年11月26日。但由于后来递交的III期临床DERBY和OAKS的24个月疗效数据被认为是对NDA的重大修订，pegcetacoplan的PDUFA日期被延长至2023年2月。

Zimura是第二款报产的GA疗法。Zimura是一种旨在抑制补体C5蛋白的聚乙二醇化RNA适配体，通过抑制补体因子C5的切割和末端片段C5a和C5b的形成，来减少调控炎症的多种蛋白的激活并减缓视网膜色素上皮细胞RPE变性，从而缓解GA-AMD疾病的进展。11月3日，Iveric Bio宣布向FDA滚动提交该药用于治疗AMD继发GA的NDA。

然而，补体疗法在GA领域的进展并不顺利。其中pegcetacoplan的两项III期临床DERBY和OAKS的最新数据显示：治疗第24个月时，pegcetacoplan对AMD继发GA患者的视觉功能改善没有任何益处。此外，今年10月，NGM Bio抗C3抗体NGM621治疗AMD继发GA的一项II期临床惨遭失败：在治疗52周内，接受NGM621治疗每4周1次和每8周1次的患者的GA病变面积的变化率分别降低了6.3%（P=0.435）和6.5%（P=0.422），与安慰剂组相比均无统计学意义的差异。2021年6月，Gemini Therapeutics宣布其玻璃体内注射重组人补体因子H(CFH)GEM103在继发于干性AMD的GA患者中进行的IIa期ReGatta研究中，无法减缓GA的进展。

此外，GA在研疗法还包括基因疗法，如GS030、HMR59和GT005。其中GS030是一款光遗传学基因疗法，使用优化的腺相关病毒（AAV）载体，将编码光敏视蛋白ChrimsonR的遗传指令送入患者视网膜中央凹的神经节细胞，之后患者再使用专有的光刺激护目镜，将正确波长和强度的光投射到视网膜上，激活光敏蛋白，让神经节细胞将信号发送给大脑。HMR59是一次性的门诊眼球玻璃体内注射疗法，通过增强视网膜细胞制造可溶型CD59的能力发挥作用（CD59是一种保护视网膜免受人体补体免疫反应损伤的蛋白质，在AMD患者体内通常含量较低）。GT005是一种基于AAV2的一次性在研基因疗法，旨在通过增加CFI蛋白的产生，恢复过度活跃的补体系统（免疫系统的一部分）平衡，通过视网膜下给药用于治疗继发于AMD的GA（CFI蛋白调节补体系统的活性，补体过度激活可导致损伤健康组织的炎症，与AMD的发生和发展密切相关）。

眼科疾病是药企布局的黄金赛道，尤其是罗氏。今年10月，罗氏在公布第三季度业绩时将Galegenimab的II期研究从管线中剔除，而此决定时由于风险/获益比不支持进一步研究。Galegenimab是一种HtrA1抗体片段，2019年6月开启针对AMD继发GA的II期研究GALLEGO。然而，这并不是罗氏第一次在GA领域栽跟头，2018年其补体因子D抑制剂Lampalizumab治疗AMD继发GA的III期试验惨遭失败。不过罗氏并没有打算推出GA新药研发，其研发管线中还有一款GA新药，即RG6147，它能够有效抑制HtrA1的活性，目前处于II期临床（HtrA1是一种可能与老年性黄斑变性进展有关的酶，它诱导细胞外基质蛋白的分解和消除，导致光感受器、视网膜色素上皮和Bruch膜脉络膜萎缩。而且，HtrA1还可能影响视觉周期，以及感光细胞和RPE细胞生存所需的蛋白质的稳定性）。

此外，值得一提的时，近年来围绕GA疗法大型跨国药企达成数项交易。例如2018年10月，罗氏与Ionis 达成合作，共同开发IONIS-FB-LRx治疗补体介导的疾病（包括GA）。2020年12月，强生收购Hemera生物科学公司基因疗法HMR59的专利权。2021年12月，罗氏与Lineage Cell Therapeutics签订全球独家合作和许可协议，共同开发和商业化视网膜色素上皮（RPE）细胞疗法OpRegen治疗眼部疾病，包括AMD伴随GA。2021年12，诺华以8亿美元的预付款和高达7亿美元的潜在额外里程碑付款收购Gyroscope Therapeutics。