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环球观察:又一细胞疗法“打怪升级”,恒瑞早已布局?

2023-02-24 13:26:50 来源:药智网

如果用一个词,形容中国生物医药领域研发现状,你会想到什么?

内卷。


(资料图片仅供参考)

5年之内,国内药企很难摆脱这个词语,走出泥潭改变现状。

火热的PD-1,流水的ADC……似乎黎明之前,大家都处于蛰伏期,静待又一个机会打破“时间的魔咒”。

现在,机会可能已经到来。

近日,Adaptimmune Therapeutics向FDA递交了TCR-T细胞疗法Afami-cel滚动上市申请,预计将在2023年中旬完成上市申请。

如果该细胞疗法获批,将有望成为全球第二款款针对实体瘤的TCR-T细胞疗法。

没错,TCR-T细胞疗法,不是CAR-T。

连对CAR-T都“不感冒”的恒瑞,早在2015年布局针对实体瘤的TCR-T细胞疗法。

TCR-T细胞疗法是什么?与CAR-T究竟有何不同,引得恒瑞布局?

升级CAR-T疗法

有望突破实体瘤难题

据了解,CAR-T和TCR-T都是基因工程技术,旨在通过改善T细胞的识别和破坏潜力来消灭肿瘤,因此被称为“T细胞受体重定向”技术。

“然而,这两种技术也有一些本质区别。”

1)CAR-T通过CAR的scFv结合域识别其目标抗原,而TCR-T则依靠与肽-主要组织相容性复合物(pMHC)的相互作用,并需要共刺激和共抑制的信号;

2)CAR-T识别和靶向细胞表面抗原,而TCR-T可以同时靶向细胞表面抗原和细胞内抗原;

3)CAR-T在治疗血液病癌症方面显示出巨大的治疗效果,但对实体瘤的影响不大,而TCR-T在治疗实体瘤方面显示出较好治愈效果。

“就目前情况来看,CAR-T疗法对血液瘤效果较好,对实体瘤效果不佳,而TCR-T技术有望破解这一难题。”安徽医科大学叶霁青博士说道。

据叶博士预计,该市场在未来十年将出现50%左右的年化增长率,就靶标适应症而言,市场预计将由鼻咽癌、多发性骨髓瘤和头颈部癌驱动。

在TCR-T全球研发进展方面,目前共有100多个玩家正在评估190多种基于TCR的免疫疗法治疗各种肿瘤和非肿瘤疾病的潜力。

目前,正在开发的针对各种疾病适应症的候选疗法中,90%以上都是自体疗法。

此外,NY-ESO-1和MAGE成为该领域最 受欢迎的靶标抗原。处于临床后期的候选药物的例子包括NY-ESO-1 TCR、抗NY ESO-1 mTCR PBL、GSK3377794和IMCgp100;这些管线中,有70%针对实体瘤。

形式一片向好

TCR-T仍面临难点

近年来,细胞免疫疗法的发展呈井喷态势,CAR-T、TCR-T、TILs、NK等细胞疗法,在血液肿瘤取得巨大突破后,开始转向实体瘤“战场”。

“目前,进展最快的应该是香雪制药的TCR-T产品TAEST16001,目前处于临床I期。”

恒瑞在细胞疗法领域也早有布局。2015年7月,恒瑞医药与源正细胞合资成立恒瑞源正,主要开发免疫治疗产品,其中就包括针对实体瘤的TCR-T细胞疗法。

从国内各大老牌药企收编各家Biotech临近商业化阶段的CAR-T产品趋势来看,2023-2024年很可能是细胞疗法领域的反转、甚至是爆发之年。

“虽然形式一片向好,但仍有一些关键问题需要解决。”叶博士认为。

首先,目前许多研究的瓶颈是需要限制HLA-A*02:01阳性患者的入选。这种HLA单倍型在高加索人(约40%)和美国本土人口中很普遍,但在其他人口中却不那么常见。因此,如何将这些疗法扩大到多种HLA基因型和亚型,将使更多的患者得到治疗成为关键。目前,一些研究者正在为广泛的HLA单倍型开发新的TCRs。

其次,肿瘤标志物的选择。TCR疗法是针对特定的肿瘤标志物,在选定的肿瘤类型中具有不同的流行率。需要发现在更多患者和肿瘤类型中表达的新型肿瘤标志物,以便为更多实体瘤患者提供这一疗法。然而,即使有了可靶向的抗原/标志物,实体瘤也有次要的防线,如细胞穿透力的改变和与TCRs的持久性及肿瘤微环境本身有关的挑战,所有这些都需要解决,使得这种治疗方法能广泛适用。

“从目前的临床试验来看,一些肿瘤患者是可以从TCR-T疗法中受益的,但仍需要努力提高T细胞在体内的扩增/持久性,以避免效应功能的快速丧失,比如增加结构亲和力来增强抗肿瘤功能、与CD4+T细胞的组合使用等。”

小结

攻克癌症是人类医疗健康事业中的老大难问题,抗肿瘤疗法经过长期发展,从细胞毒 药物、靶向药物等,到最近的细胞免疫疗法,已经取得了长足的进步,为彻底治愈癌症带来了希望。

目前,TCR-T疗法正在各种晚期癌症中进行测试,迄今为止的结果表明,该技术是安全的,并且具有前瞻性的效力。TCR-T将进一步解决与多样化实体瘤有关的问题,将是CAR-T疗法的重要补充。

为了充分利用基于TCR的疗法,需要解决许多挑战,包括TCR产品的生产、病人的选择、病人的淋巴排泄准备、治疗的实施和不良事件的监测等。此外,细胞疗法的成本问题依然有待解决。

“药企不但要做好药、做新药,更要做老百姓用得起的好药、新药!”

关键词: 细胞疗法 TCR-T

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